La notion de dependance receptor, Dr. Jeckyll and M. Hide.

Abstract

Une nouvelle famille de récepteurs cellulaires a récemment été identifiée : les dependence receptors. Ces protéines, qui ne possèdent pas nécessairement d’homologie de structure, ont toutes en commun la caractéristique de transduire deux signalisations totalement différentes : en présence de leur ligand dans le système nerveux et dans certaines tumeurs, ces récepteurs transduisent un signal classique de prolifération, de différenciation ou de migration ; à l’inverse, en l’absence de ligand, ils ne sont pas inactifs mais provoquent la mise en route d’un programme de mort cellulaire. Les cellules synthétisant ces protéines se trouvent donc dans un état de dépendance vis-à-vis du ligand. La signalisation permettant à ces récepteurs d’induire l’apoptose reste encore largement inconnue même si elle semble passer par leur clivage protéolytique et par leur interaction avec les caspases, les protéases centrales de l’apoptose. La recherche des mécanismes moléculaires permettant cette double signalisation est alors d’autant plus importante que ces récepteurs sont à la fois impliqués dans le développement du système nerveux et dans la tumorigenèse.

P75ntr (the common neurotrophin receptor), the androgen receptor, RET (REarranged during Transfection), DCC (Deleted in Colorectal Cancer) and UNC5H are members of the growing list of dependence receptors. Such receptors, by inducing apoptosis when expressed in setting where their ligands are unavailable, create a cellular state of dependence for their ligands. Of interest all this receptors are involved in cancer progression, nervous system associated diseases and/or development of the nervous system. As an example, DCC encodes for a potential tumor suppressor but in the same time is a key receptor in mediating axon guidance induced by the cue netrin-1. These receptors show two distinct forms of signal transduction depending on their respective ligand availability: in the presence of their ligands, they transduce a signal for either proliferation, differentiation or neuronal migration; however, they are not inactive in the absence of their ligands, but rather induce an active signal for cell death. This new concept is reviewed here enlightening the molecular mechanisms of these receptors and their potential relevance in vivo in the development of the nervous system and in the control of tumorigenesis.