Le syndrome d'Alport

Abstract

Le syndrome d' Alport est une maladie héréditaire associant une néphropathie hématurique évoluant vers l'insuffisance rénale terminale, une surdité de perception, fréquemment une atteinte oculaire et, rarement, des anomalies plaquettaires ou une léiomyomatose oesophagienne diffuse. Ce syndrome est hétérogène non seulement cliniquement, mais aussi sur le plan génétique. Il est secondaire à une anomalie de structure du collagène de type IV (dont six chaînes a sont actuellement identifiées ) principal constituant des membranes basales. Les mutations du gène COL4A5, localisé en Xq22, sont responsables du syndrome d'Alport lié à l'X tandis que le syndrome d' Alport récessif autosomique, plus rare, est secondaire à des mutations des gènes COL4A3 ou COL4A4 situés « tête à tête » sur le chromosome 2. Récemment, il a été montré que l'association très particulière syndrome d'Alport-léiomyomatose oesophagienne diffuse est liée à de larges délétions emportant la partie 5' des gènes COL4A5 et COL4A6 situés « tête à tête » sur le chromosome X. La prolifération des cellules musculaires lisses oesophagiennes pourrait être due, soit à la présence de chaîne a6 (IV) tronquée dans la membrane basale, soit à une mutation avec « gain de fonction » d'un troisième gène situé dans le second intron du gène COL4A6.

Alport syndrome is an inherited disorder characterized by progressive hematuric nephritis with structural defects of the glomerular basement membrane, and sensorineural deafness. Ocular abnormalities are frequently associated whereas macrothrombocytopenia or diffuse esophageal leiomyomatosis have been reported only in a few families. The disease is heterogeneous at both clinical and genetic levels. It occurs as a consequence of structural abnormalities in type IV collages, the major constituant of basement membranes. Six genetically distinct chains of type IV collagen have been identified. While the alpha1 and alpha2 chains are ubiquitous, the alpha3, alpha4, alpha5 and alpha6 chains distribution is restricted. Mutations in the COL4A5 gene located at Xq22, and encoding the alpha5(IV) chain are responsible for X-linked Alport syndrome whereas COL4A3 or COL4A4 located 'head to head' on chromosome 2 are involved in the rarer autosomal forms of the disease. Recently, large deletions removing the 5' end of both COL4A5 and COL4A6 genes, also arranged in a head to head fashion on chromosome X, have been reported in patients in whom the Alport syndrome is associated with diffuse esophageal leiomyomatosis. In these cases deletions encompass only the two first exons of COL4A6, the breakpoint being located in the second intron of COL4A6 whose size exceeds 65 kb. Patients with a larger deletion in COL4A6 have Alport syndrome without diffuse esophageal leiomyomatosis. These results suggest that smooth muscle cell proliferation could be due to the presence of an abnormal truncated alpha6(IV) chain within the muscular basement membrane, or by a dominant activating mutation of a third gene lying in the large second intron of COL4A6. [References: 34]