Régulation de la synthèse des acides rétinoïques tout-trans et 9-cis : rôle d'une nouvelle rétinal déshydrogénase.

Abstract

La vitamine A, essentielle à la croissance et à la différenciation de plusieurs tissus, est stockée dans le foie qui la transforme et sécrète du rétinol ; celui-ci est oxydé dans ses tissus cibles en acide rétinoïque, un de ses métabolites actifs majeurs, grâce à l’action successive de la rétinol déshydrogénase puis de la rétinal déshydrogénase. L’isomère trans de l’acide rétinoïque (AR trans), le mieux connu, active les récepteurs nucléaires RAR. L’isomère 9-cis (AR 9-c) représente un nouveau métabolite actif qui peut activer les deux familles connues de récepteurs nucléaires des acides rétinoïques, les RAR et les RXR. Le rein joue probablement un rôle à part dans le métabolisme de l’acide rétinoïque. On y a trouvé une nouvelle isoenzyme de rétinal déshydrogénase, nommée RALDH, qui catalyse l’oxydation du rétinaldéhyde en AR. Spécifique des AR 9-cis et trans, elle est deux fois plus active sur le rétinaldéhyde 9-cis que sur l’isomère tout-trans: le rétinol trans serait donc d’abord isomérisé en rétinol 9-cis qui pourrait ensuite être oxydé en rétinal 9-cis puis en AR 9-cis.

Vitamin A is essential for the growth and differentiation of numerous tissues in the organism. This vitamin is absorbed from its nutritional sources and is delivered to the liver where it is stored. The liver secretes retinol which is transported to target tissues where it is oxydised into retinoic acid (RA), a major metabolite of this vitamin. Retinoic acid is obtained from retinol via two oxidative steps: (1) a retinol dehydrogenase activity catalyses the oxydation of retinol (ROL) to retinal (RAL); (2) a retinal dehydrogenase catalyses the oxydation of RAL to RA Different stereoisomers of retinoic acid are found in the organism. Classically, it was believed that trans-retinoic acid (tRA) was the major metabolite exerting tissue effects of this vitamin. This metabolite activates the RAR, one of the two identified families of retinoic acid nuclear receptors. However the 9-cis retinoic acid (9-c RA), a newly found active metabolite, can activate the RARs and the RXRs, the two known retinoic receptors families. We have studied the metabolism of vitamin A in rat kidney, particularly the retinal dehydrogenase activity. We purified, characterized and cloned the cDNA of this enzyme from rat kidney. It is a new isozyme of aldehyde dehydrogenase which we named RALDH. Kinetic studies demonstrated the specificity of this enzyme particularly for the retinaldehydes 9-cis and trans, with a catalytic advantage of two times for 9-cis retinal. This stereospecificity, in conjunction with the presence of endogenous 9-cis retinol in rat kidney, indicates the possibility of a new metabolic pathway leading to 9-cis retinoic acid. It is proposed that trans-retinol would isomerize to 9-cis retinol, and then be oxidized successively to 9-cis retinal and 9-cis retinoic acid. [References: 44]