Comment fonctionne un récepteur couplé aux protéines G ? Le cas des récepteurs métabotropiques du glutamate et du GABA

Abstract

Trois à six pour cent des gènes d’un organisme codent pour des récepteurs couplés aux protéines G, ce qui en fait la plus grande famille de protéines membranaires répertoriée à ce jour. L’analyse structurale du fonctionnement d’une classe particulière de récepteurs couplés aux protéines G, ceux de la classe III, qui regroupe notamment les récepteurs métabotropiques des deux principaux neurotransmetteurs (le glutamate et l’acide γ-aminobutyrique ou GABA), a révélé un mécanisme mettant en jeu des dimères de récepteurs. Cette observation n’est pas sans rappeler le mécanisme d’activation d’autres types de récepteurs membranaires tels que, par exemple, les récepteurs à activité tyrosine kinase de l’insuline. Ce mécanisme pourrait également s’appliquer à d’autres récepteurs couplés aux protéines G, et ouvrir de nouvelles voies d’action pharmacologique visant la régulation de ces récepteurs qui sont déjà la cible de près de la moitié des médicaments existants, quels que soient les domaines thérapeutiques considérés.

G-protein coupled receptors (GPCRs) represent the largest membrane proteins family in animal genomes. Being the receptors for most hormones and neurotransmitters, these proteins play a central role in intercellular communication. GPCRs can be classified into several groups based on the sequence similarity of their common structural feature: the heptahelical domain. The metabotropic receptors for the main neurotransmitters glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA) belong to the class III of GPCRs, together with others receptors for Ca2+, for sweet and amino acid taste compounds and for some pheromones, as well as for odorants in fish. Besides their transmembrane heptahelical domain responsible for G-protein activation, most of class III receptors possess a large extracellular domain responsible for ligand recognition. The recent resolution of the structure of this binding domain of one of these receptors, the mGlu1 receptor, together with the recent demonstration that these receptors are dimers, revealed an original mechanism of activation for these GPCRs. Such data open new possibilities to develop drugs aimed at modulating these receptors, and raised a number of interesting questions on the activation mechanism of other GPCRs.