La protéine prion : structure, dynamique et conversion in vitro

Abstract

En 1982, S.B. Prusiner a émis l’hypothèse selon laquelle l’agent infectieux des encéphalopathies spongiformes était uniquement constitué d’une protéine, la protéine prion. Celle-ci, une protéine cellulaire normale, peut adopter une conformation pathologique qui, ensuite, convertit la forme normale en forme pathologique, la protéine infectieuse. Cette hypothèse pose de nombreux problèmes relevant de la biologie structurale des protéines. Nos connaissances sur la structure spatiale et le repliement de la protéine prion ont progressé de façon importante et nous essayons de concilier les résultats expérimentaux actuels avec l’hypothèse prion. Si la structure de la protéine recombinante ne révèle rien de particulier, son repliement dans des conditions acides permet d’atteindre une structure en feuillet ß similaire à celle de la protéine trouvée chez les animaux infectés, mais qui, malheureusement, n’est pas infectieuse. La participation de co-facteurs comme les chaperons est évoqué, mais n’a pas permis d’atteindre la structure infectieuse. L’analyse des résultats expérimentaux ne permet ni d’infirmer ni de confirmer l’hypothèse prion, mais des aspects importants restent encore à explorer.

The prion hypothesis of S.B. Prusiner has challenged not only the molecular biology but also the main paradigms of structural biology. Indeed, the prion hypothesis supposes that : 1) a protein can adopt two different conformations and 2) that the rogue isoform can convert the normal isoform to its own structure. We review the present knowledge on the spatial structure and folding charac-teristics of the prion protein. Atomic structure of the recombinant prion protein has been solved by NMR. It is constituted of a core mainly under OC-helix conformation and a long unstructured N-terminal. This spatia structure does not reveal specific any features that would simply explain the existence of the two structures. The folding studies show a very simple pathway when operated under neutral pH, however at acidic pH the protein can adopt a ß-sheeted secondary structure that results in amyloïd formation, unfortunately this form is not infectious. It is known that in vivo, chaperones assist protein folding. Many experimental results sug-gest the participation of chaperones to the prion gene-sis, but we still can neither produce infectious protein nor understand how these chaperones could participate to the phenomenon. In vitro conversion of the norma isoforme to a proteinase K resistant protein has been suc-cessfully designed, but has not yet produced an infectious protein. Altogether, the experimental results do not discount the structural aspects of the prion hypothesis but have failed to confirm it. Some new working hypotheses are being still examined by researchers.