Régulation de la mort cellulaire programmée : vers une conception plus dynamique

Abstract

La mort cellulaire joue un rôle fondamental dans le maintien de l’intégrité de l’organisme et son dérèglement a été identifié dans de nombreux processus pathologiques. Une activation en cascade de protéases à cystéine - les caspases - conduit au clivage de divers substrats protéiques essentiels à la survie cellulaire et permet l’amplification d’un signal de mort provenant principalement de deux voies : (1) l’une déclenchée par des protéines relarguées par des mitochondries ; (2) l’autre engendrée dans la membrane plasmique par des récepteurs, membres de la famille du TNFR (tumor necrosis factor receptor). Pour chacune de ces voies, les mécanismes d’intégration des signaux s’établissent au niveau d’un complexe multiprotéique, respectivement l’apoptosome et le DISC (death inducing signaling complex). C’est en agissant sur la formation et/ou sur l’activité de ces complexes que la plupart des modulateurs de la mort cellulaire exercent leur action. Par ailleurs, des complexes multiprotéiques localisés dans d’autres lieux stratégiques de la cellule sont également indispensables à l’intégration et/ou à la régulation des signaux de mort cellulaire.

Programmed cell death is essential for the development and maintenance of multicellular organisms and alterations in control of cell death/survival contribute to the pathogenesis of many human diseases. Cell death is ultimately executed by caspases, a family of cysteinil aspartate specific proteinases that cleave critical intracellular proteins and execute the apoptotic program. At least two major pathways for caspase activation have been identified: (1) the receptor-mediated pathway which involves members of the tumor necrosis factor (TNF) family of death receptors and (2) the mitochondrial-mediated pathway involving SIMP (soluble inter membrane mitochondrial proteins) released from the mitochondria. A formation of a multi protein complex which forms a template for efficient caspase processing is characteristic for each pathway respectively: the DISC (death inducing signaling complex) is formed by the death receptor and a set of cytosolic adaptor proteins (including procaspase) rapidly recruited to the membrane after ligand binding, and the apoptosome contains cytochrome c , Apaf-1 and procaspase 9. The function of these two complexes is modified at different levels by multiple inhibitory proteins: Flips (FADD-like ICE inhibitory proteins), lAPs (inhibitor of apoptosis protein) and the Bcl-2 family members. The role of other protein complexes formed at other locations within the cell, such as the nucleus that might have a role in cell death regulation will be also discussed.