Protéines JAK et STAT dans la signalisation cellulaire

Abstract

Les protéines STAT (signal transducers and activators of transcription) sont à la fois des transmetteurs du signal et des activateurs transcriptionnels. A l’arrivée du signal d’une cytokine à la membrane plasmique, les protéines STAT au repos dans le cytoplasme sont phosphorylées par les tyrosine- kinases JAK (Janus kinases). Elles se rassemblent alors en dimères et migrent dans le noyau où elles stimulent la transcription de gènes cibles spécifiques. Leur phosphorylation sur des résidus sérine/thréonine serait un facteur supplémentaire d’optimalisation de leur fonction activatrice de la transcription. La spécificité de leur action se dessine progressivement, depuis la liaison spécifique d’un ligand à son récepteur jusqu’à l’interaction avec d’autres facteurs nucléaires pour activer la transcription. Les domaines d’utilisation des voies JAK/STAT sont multiples, de la prolifération cellulaire au contrôle de la fonction immune, et leur compréhension permet d’espérer des approches thérapeutiques nouvelles, en particulier dans certaines leucémies et des déficits immunitaires héréditaires.

Understanding of the JAK/STAT signaling pathway has greatly expanded over the past few years. JAK/STAT signaling is based on the activation by tyrosine phosphorylation of STAT proteins, otherwise present in a latent state in the cytoplasm. STAT activation leads to the formation of STAT dimers and their migration to the nucleus where they can enhance transcription of specific target genes. The double capability of the STATs to respond to extracellular stimuli and to activate transcription gave the rationale for their name of Signal Transducers and Activators of Transcription. Protein tyrosine kinases of the Janus kinase family, or JAKs, play a direct role in STAT activation by cytokine receptors. The mechanism of STAT1 activation by the interferon gamma receptor was proposed as a paradigm for JAK/STAT signaling pathways. Specificity in the signaling appears to be achieved gradually through successive steps starting with the binding of a specific ligand to its receptor and culminating with specific interactions among transcription factors which lead to transcriptional activation. In addition to the role of tyrosine phosphorylation for JAK/STAT signaling, JAKs and STATs appear to be implicated in signaling pathways involving protein serine kinases. The extensive interest in the JAK/STAT signaling pathways arises from the pleiotropy of effects, such as cellular proliferation or immune function, that these pathways appear to control. In addition, the fact that pathologies such as leukemia or immune deficiencies were recently found to be closely linked to deregulation of JAK/STAT signaling pathways promoted a renewed interest in the field and opened perspectives for gene therapy research. [References: 32]