Syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes : bases moléculaires et pathogéniques
Résumé
La résistance aux hormones thyroïdiennes est une maladie
héréditaire de transmission autosomique dominante caractérisée
par l’insensibilité de tissus, normalement réactifs, à
une stimulation thyroïdienne. On distingue trois formes cliniques
différentes : généralisée, hypophysaire et périphérique
extra-hypophysaire. Les techniques de biologie moléculaire
ont permis l’identification de l’anomalie génétique
au niveau de c-ErbAβ1, l’une des isoformes des récepteurs
des hormones thyroïdiennes. Soixante-trois anomalies génétiques
différentes ont été rapportées dans cent sept
familles, entraînant notamment l’apparition d’une activité
dominante négative, directement à l’origine du phénotype
de résistance. La compétition pour la liaison à l’ADN, la
formation de dimères inactifs et la consommation de cofacteurs
de la transcription en quantité limitante, constituent
les principaux mécanismes de cette résistance mais
l’intervention de facteurs associés, génétiquement déterminés,
est également fortement suspectée. The resistance to thyroid hormone is an hereditary sickness with an usually autosomic recessive inheritance. It is characterized by the insensitivity of a variable number of tissues which normally react to a thyroid hormone stimulation. Using clinical arguments, syndromes of resistance to thyroid hormone have been originally distinguished in three different forms, generalized, pituitary and peripheral extra-pituitary. Molecular biology techniques have allowed the identification of the genetic anomaly to the level of one of the isoforms of thyroid hormone receptors: the c-ErbAbeta1. These receptors belong to the nuclear receptors superfamily and share like them an organization in six different functional domains which support various activities as the ligand binding, the DNA binding, the dimerization or the transactivation activity. Sixty three different genetic anomalies have been reported in one hundred and seven families. They result in modifications of the concerned receptor properties and notably the appearance of a negative dominant activity that directly induces the resistance phenotype. Its numerous mechanisms are still discussed: competition on the DNA, formation of the inactive dimmers, consommation of limitant transcriptionnal cofactors. This negative dominance can not alone explain the extreme phenotypic variability: inter and intra familial or intervention of genetically determined associated factors is then strongly suspected. [References: 39]
Pour citer ce document
Vlaeminck-Guillem, V ; Wémeau, JL, Syndromes de résistance aux iodothyronines : bases moléculaires et pathogéniques., Med Sci (Paris), 1997, Vol. 13, N° 12; p.1419-27