La régulation négative de la biogenèse des ribosomes : Une nouvelle voie de contrôle du cycle cellulaire par le suppresseur de tumeurs Arf ?

Abstract

La prolifération cellulaire est intimement liée à la biogenèse des ribosomes dont dépendent les mécanismes fondamentaux de réplication, transcription, traduction. Toutefois, les arguments expérimentaux démontrant un lien direct entre la voie de biogenèse des ribosomes et le contrôle de la prolifération sont rares. Est-ce la prolifération anarchique des cellules qui induit l’activation de la synthèse des ribosomes ou, au contraire, est-ce qu’une synthèse accrue de ribosomes a pour conséquence une perte de contrôle de la prolifération ? Plusieurs suppresseurs de tumeurs sont connus aujourd’hui pour intervenir dans cette voie de biogenèse, le plus récemment décrit étant la protéine Arf qui contrôle négativement le cycle cellulaire par la voie classique Arf-Mdm2-p53. L’étude des fonctions suppresseurs de tumeurs de la protéine Arf, dans un contexte déficient en p53, a permis de montrer qu’elle exerce un contrôle négatif de la voie de biogenèse des ribosomes à deux niveaux. Au niveau transcriptionnel, en se liant directement au promoteur des ARNr, Arf réduit de 50 à 70 % la production du transcrit primaire ARNr 47S. Au niveau post-transcriptionnel, la maturation de cet ARNr 47S en ARNr matures 18S, 28S et 5,8S requiert l’endonucléase NPM/B23, régulée négativement par la protéine Arf. Cette nouvelle voie de contrôle de la prolifération est vraisemblablement mise en jeu lorsque la voie principale Arf- Mdm2-p53 est inopérante, mais rien n’empêche d’imaginer que les deux mécanismes coopèrent pour atteindre une meilleure effica cité du processus de suppression tumorale.

The nucleolar Arf protein has initially been shown to regulate cell cycle through the so-called Arf-mdm2-p53 pathway. In addition to this well characterized pathway, convergent data published since 2000 indicate that Arf can inhibit cell proliferation in absence of p53, suggesting the existence of a p53-independent pathway. Several partners have recently been described that could participate in an alternative regulatory process. Recent results show that : (1) Arf binds the rDNA promoter to inhibit the transcription of the 47S rRNA precursor and (2) Arf interacts with the nucleophosmin/B23 protein to negatively regulate rRNA maturation, it is assumed that the tumour suppressor may downregulate the cell cycle progression through the control of ribosome biogenesis, thus resulting in completion of cell cycle arrest.