Inhibiteurs de mTOR : Des antiprolifératifs pléiotropiques

Abstract

L’étude des propriétés cellulaires de la rapamycine (Sirolimus, Rapamune®) a permis la découverte chez la levure puis chez les mammifères des fonctions de la protéine kinase TOR (target of rapamycin). Chez les mammifères, mTOR (mammalian target of rapamycin) est un contrôleur central de la croissance cellulaire en réponse aux facteurs de croissance et aux nutriments. L’activation de mTOR a de nombreuses cibles et concerne notamment la régulation de la machinerie traductionnelle. Cette régulation fait intervenir deux effecteurs : l’activation de la kinase S6K1 et la phosphorylation de 4E-BP1. La rapamycine et ses analogues, le temsirolimus et l’évérolimus, en inhibant mTOR, inhibent la croissance de nombreux types cellulaires, expliquant ainsi les différentes voies de développement en clinique. En transplantation d’organes solides, la rapamycine a prouvé son efficacité dans la prévention du rejet aigu d’allogreffe. En oncologie, la rapamycine et les molécules apparentées exercent un effet antitumoral in vitro et in vivo sur un très grand nombre de types cellulaires. En pathologie coronarienne, les endoprothèses enrobées de rapamycine ont conduit à une réduction significative de la resténose intrastent. Enfin, la rapamycine est en cours d’essai dans les phacomatoses et la polykystose rénale autosomique dominante, maladies au cours desquelles les anomalies de croissance cellulaire tiennent un rôle central.

Studies of rapamycin properties in yeast led to the discovery of TOR (target of rapamycin) and its mammalian analogue, mTOR. mTOR is a central regulatorof cell growth and proliferation in response to environmental stimuli such as growth factors and nutrients. mTOR regulates several pathways, particularly translation process by controling the activity of two proteins in response to a broad range of mitogenic stimuli, S6K1 and 4E-BP1. Inhibition of cell growth by rapamycine and analogues have been demonstrated in numerous cell types, explaining the broad development of these drugs in clinical practice. Rapamycine is a potent immunosuppressive drug used in solid organ transplantation for the prevention of allograft rejection. In oncology, mTOR inhibitors are currently evaluated in several types of cancers. They are now widely used for coating stents to reduce post-stenting restenosis after coronary angioplasty. Finally, rapamycine is now evaluated in various diseases characterized by cell growth disorders such as phacomatosis and autosomal dominant polycystic kidney disease.