Rôle du canal calcique P/Q dans la migraine hémiplégique familiale

Abstract

Les canaux calciques dépendants du voltage participent à de nombreuses fonctions cellulaires, où ils jouent un rôle essentiel au niveau du système nerveux central en contrôlant l’excitabilité neuronale et la transmission synaptique. Ces canaux, de par leurs fonctions essentielles, sont à l’origine de nombreuses canalopathies résultant de mutations dans les gènes codant pour leurs différentes sous-unités. Des études génétiques ont ainsi démontré l’implication du gène CACNA1A dans la migraine hémiplégique familiale de type 1. Ce gène code pour la sous-unité Cav2.1 des canaux calciques de type P/Q, et est le siège de nombreuses mutations. Mais comment différentes mutations ponctuelles conduisent-elles à un phénotype migraineux ? La caractérisation fonctionnelle de ces mutations dans différents systèmes d’expression hétérologue, ainsi que in vivo chez l’animal, a permis d’apporter une réponse débouchant sur un modèle moléculaire de physiopathologie de la migraine hémiplégique familiale dans lequel neurones, astrocytes et circulation sanguine agissent de concert.

Voltage-dependent calcium channels constitute one of the main pathways of calcium entry into neurons. They are the principal actors of synaptic transmission by controlling the release of neurotransmitters. They also contribute to numerous other cell functions, such as gene expression or synaptogenesis. These channels, by their essential cell functions, are at the origin of numerous channelopathies resulting from mutations of the genes encoding their different subunits. Familial Hemiplegic Migraine (FHM) represents one such example of these channelopathies. In this human disease, genetic studies have demonstrated the implication of the CACNA1A gene in a type 1 form of FHM. This gene encodes for the Cav2.1 subunit of P/Q calcium channels and is the target of numerous mutations affecting the properties of channel activity. The question on how discrete mutations of this gene are able to alter the activity of the channel and contribute to the physiopathology of FHM remains an open question. The functional characterization of mutated channels in various heterologous expression systems, as well as in vivo in an animal model, provides a molecular scheme of the physiopathology of FHM in which neurons, astrocytes and blood circulation act in concert.