Thérapie génique de maladies infectieuses : le modèle du SIDA

Abstract

L’absence actuelle de médicaments efficaces contre la maladie mortelle qu’est le SIDA a fait s’orienter vers un nouveau mode thérapeutique, la thérapie génique. Le VIH-1 infectant surtout les cellules du système hématopoïétique, les cellules souches sont les candidates naturelles pour accueillir les gènes à visée thérapeutique. La définition de ces derniers n’est pas achevée. Les gènes codant pour les interférons constituent aujourd’hui la voie la plus prometteuse car la synthèse de ces antiviraux est inhibée dans le SIDA. Une astuce intéressante consiste à placer les gènes transférés sous la dépendance d’un promoteur activé par la protéine TAT de VIH-1, si bien que seules les cellules infectées par le VIH-1 synthétisent les interférons ; sécrétés, ils protègent les cellules avoisinantes. De nombreuses autres stratégies sont en cours d’évaluation, grâce à l’utilisation de modèles animaux (souris scid infectée par le VIH-1, macaques infectés par SIV). Un préalable aux études cliniques reste de savoir manipuler correctement les cellules souches sanguines.

Gene therapy could be used to introduce either a functional copy of an altered endogeneous gene into the target tissue or a foreign gene coding for a protein with anti-viral or anti-neoplastic properties. The absence of efficient therapeutic drugs makes AIDS one obvious candidate among the infectious diseases which might be treated by gene therapy. Since HIV predominantly infects cells of the hematopoietic system, pluripotent stem cells constitute potential targets for the introduction of foreign anti-HIV genes. Reimplantation of the genetically modified stem cells into AIDS patients should theoretically allow the repopulation of the host with mature CD4+ cell populations expressing novel molecules that might interfere with viral replication and slow the progression of the disease. Identification of efficient and safe antiviral genes is therefore a critical issue in the successfull development of an AIDS gene therapy protocol. Given the molecular complexity of HIV replication, it is important not to focus on a single antiviral gene therapy strategy but to test in parallel, both in vitro and in vivo, several approaches aimed at targeting multiple independent steps of the viral replication cycle. While some of these strategies proved relatively efficient in vitro, and several phase I clinical trials have already been proposed, evidence for an vivo efficacy is still lacking for most of the approaches. This review describes the AIDS gene therapy strategies currently under evaluation in various laboratories, with a particular focus on their respective advantages and limitations.