Thérapie génique de la mucoviscidose par transfert adénoviral du gène CFTR

Abstract

Du fait de sa fréquence et de sa gravité, la mucoviscidose a été une des premières maladies héréditaires pour laquelle on ait envisagé la thérapie génique. Elle est caractérisée par l’inactivation de la protéine cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). La morbidité étant essentiellement liée aux complications pulmonaires, la première cible thérapeutique est l’épithélium pulmonaire dont les anomalies électrophysiologiques disparaissent lorsque le gène CFTR est transféré. La première génération d’adénovirus recombinants (dont le gène E1 est délété) a été utilisée comme vecteur du gène CFTR. De nombreux modèles animaux ont vu le jour ; on a appris à mieux apporter le vecteur dans les voies respiratoires (aérosolisation) ; on a, surtout, découvert les gros problèmes immunologiques suscités par ces vecteurs. L’étude de faisabilité n’est pas terminée ; l’expérience accumulée et la meilleure connaissance de la biologie de l’adénovirus permettent aujourd’hui d’envisager la construction de vecteurs adénoviraux «minimaux », dont le génome viral résiduel devrait être silencieux, et qui devraient donc se révéler moins cytopathiques et immunogéniques.

Mutations in the CFTR gene are responsible for the clinical manifestations of cystic fibrosis (CF). Since approximately 95% of the morbidity and mortality related to the disease arise from pulmonary complications, the primary target for gene therapy of CF is the respiratory epithelium, in which reversal of the CF phenotype can be envisaged. In the past few years, CF has thus emerged as an early experimental model for human gene therapies utilizing the first generation (E1-deleted) recombinant adenoviruses. The efforts undertaken to implement a safe and efficient transfer of the CFTR gene to the airways of animals and CF patients are also stimulating a more precise understanding of the immunology of the virus in the respiratory environment. Several groups have undertaken large studies in the airways of mice, cotton rats, Rhesus monkeys and baboons to assess efficiency of gene transfer as well as safety parameters. Such preclinical studies have shown that biological efficacy of gene delivery could be achieved for few weeks without signs of severe toxicity depending of the virus dose which was administered. These results have encouraged the design of several clinical trials involving CF patients which at present are underway. The large body of data collected during these last years has highlighted the limitations of the first generation of adenovirus vectors (mainly the immunoresponses elicited by the host), but also stimulated improvements in vector engineering and in knowledge of adenovirus biology. Both approaches will provide more rational strategies to treat cystic fibrosis by genetic means.