CXCR4, un récepteur de chimiokine aux multiples talents

Abstract

CXCR4 est un récepteur de chimiokine qui intervient dans diverses fonctions vitales, notamment la domiciliation des cellules souches dans la moelle osseuse, ainsi que le développement immunitaire et neuronal. Il joue également un rôle important dans plusieurs maladies, dont certaines sont mortelles ou chroniques : CXCR4 permet l’entrée du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) dans les cellules cibles, attire des cellules cancéreuses vers les lieux de formation de métastases et dirige des effecteurs immuns vers les sites affectés lors de maladies inflammatoires telles que l’asthme et l’arthrite rhumatoïde. Les interventions pharmacologiques qui sur de longues périodes visent le récepteur CXCR4 doivent absolument tenir compte des fonctions vitales au sein desquelles il exerce une action dans l’organisme. Plusieurs éléments, dont l’état oligomérique de CXCR4, peuvent moduler la nature des signaux transmis par ce récepteur suite à la liaison de son ligand. Le déchiffrage des effets modulateurs qui en découlent devrait permettre des interventions plus ciblées, par exemple en utilisant des ligands allostériques qui bloquent sélectivement certaines fonctions du récepteur, pour ainsi adapter ses réponses fonctionnelles aux besoins thérapeutiques.

CXCR4 is a clinically relevant chemokine receptor that has first gained attention as one of the cofactors for HIV entry into target cells. Moreover, the receptor is involved in cancer cell migration to distant metastatic sites and immune effector recruitment in inflammatory diseases such as asthma and rheumatoid arthritis. Unfortunately, pharmacologic intervention is complicated by the vital function of CXCR4 in the organism. The most prominent of these functions is its role in stem cell homing. The CXCR4 chemokine ligand, produced by bone marrow stromal cells, leads both to migration of hematopoietic stem cells towards this niche and their retention in this compartment. As models of G-protein coupled receptor (GPCR) activation evolve, it becomes clear that multiple factors modulate the functional outcome of ligand binding to a receptor. Modulation of GPCR activity, for example by allosteric ligands, may permit more subtle therapeutic approaches adapted to long term treatment. In addition, GPCR signalling can be altered by hetero-oligomerization of GPCRs. In this perspective, it might be possible to achieve modulation of GPCR signalling by also targeting the oligomerization partner of a given receptor. This approach is described using the example of strategies that aim at the optimization of stem cell homing in the context of cord blood-derived hematopoietic stem cell transplantation.