Génétique moléculaire de MTHFR : Les polymorphismes ne sont pas tous bénins

Abstract

Les polymorphismes génétiques résultent de mutations communes habituellement ignorées par beaucoup de chercheurs car elles sont souvent bénignes.Toutefois, certains polymorphismes ne sont pas sans conséquence sur la santé, comme l’illustre bien le variant 677C → T du gène de la 5,10-méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR). La MTHFR est une importante enzyme régulatrice du métabolismedes folates (dérivés de l’acide folique/vitamine B9) et de l’homocystéine. Au cours de la récente décennie, de nombreux travaux ont considérablementamélioré notre compréhension des anomalies de MTHFR qui causent, selon la nature de la variation, l’homocystinurie classique ou une légère hyperhomocystéinémie. Le clonage de MTHFR par notre groupe a d’abord permis l’identification de mutationsgraves qui sont particulières aux familles de patients homocystinuriques souffrant d’une hyperhomocystéinémieprononcée. Par la suite, le polymorphisme677C → T a été caractérisé comme un variant produisant une enzyme thermolabile dont l’activité est restreinte. Ce polymorphisme est la cause génétique la plus fréquente d’hyperhomocystéinémie et risque de constituer l’un des facteurs qui participent à certaines affections multifactorielles, comme les maladies cardiovasculaires. Cet article a pour objectif de résumer les connaissances portant sur le gène MTHFR et ses mutations, ainsique sur les découvertes accomplies en utilisant des souris déficientes en MTHFR.

Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is a key regulatory enzyme in folate and homocysteine metabolism.Research performed during the past decade has clarified our understanding of MTHFR deficiencies that cause homocystinuria or mild hyperhomocysteinemia. Our cloning of the MTHFR coding sequence was initially followed by the identification of the first deleterious mutation sin MTHFR, in patients with homocystinuria and marked hyperhomocysteinemia. Shortly thereafter, we identified the 677C→Tvariant and showed that it encoded a thermolabile enzyme with reduced activity. Currently, a total of 41 rare but deleterious mutations in MTHFR, as well as about 60 polymorphisms have been reported. The 677C→T (Ala222Val) variant has been particularly noteworthy since it has become recognized as the most common genetic cause of hyperhomocysteinemia. The disruption of homocysteine metabolism by this polymorphism influences risk for several complex disorders, including cardiovascular disease, neural tube defects and some cancers. We describe here the complex structure of the MTHFR gene,summarize the current state of knowledge on rare and common mutations in MTHFR and discuss some relevant findings in a mouse model for MTHFR deficiency.