Lamines A et syndromes progéroïdes : Une farnésylation persistante aux conséquences dramatiques

Abstract

Les Lamines sont des éléments indispensables de la matrice nucléaire qui participent notamment, au sein de la lamina nucléaire, au maintien de l’intégrité structurale du noyau. La progéria typique de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie mimant le vieillissement de façon prématurée et accélérée, entraînant le décès des enfants aux alentours de l’âge de 12 ans. Cette pathologie est causée par une mutation dans le gène LMNA codant les Lamines A/C. Dans la majorité des cas, il s’agit d’une mutation à priori silencieuse, mais qui entraîne en réalité un défaut d’épissage du transcrit primaire aboutissant à la production d’une protéine tronquée. Cette dernière s’accumule sous la forme d’un précurseur farnésylé, ne pouvant plus subir les modifications post-traductionnelles nécessaires à sa maturation. D’autres syndromes progéroïdes ont également été associés à des mutations dans ce même gène comme la Dysplasie Acromandibulaire (MAD) ou plus récemment la Dermopathie Restrictive (RD). Toutes deux peuvent cependant être causées également par des mutations dans le gène FACE1/ZMPSTE24 codant l’une des enzymes majeures responsables de la maturation de la Lamine A. Tous ces syndromes progéroïdes (MAD, HGPS et RD), sont liés à des défauts de maturation de la Lamine A et constituent un continuum phénotypique sous-tendu par un mécanisme physiopathologique commun, en rapport avec l’accumulation d’un précurseur restant anormalement farnésylé. Ce trait commun offre des perspectives de thérapie pharmacologique pour ces pathologies sévères.

Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS), a rare and severe developmental disorder characterized by features recalling premature aging, and Restrictive Dermopathy (RD), a neonatal lethal genodermatosis, have recently been identified as being primary or secondary « Laminopathies ». These heterogeneous disorders are caused by altered Lamin maturation pathway. In physiological conditions, mature Lamin A is obtained through a series of post-translational processing steps performed on a protein precursor, Prelamin A. The major pathophysiological mechanism involved in Progeria is an aberrant splicing due to a de novo heterozygous point mutation, leading to the accumulation of truncated Lamin A precursor. The same aberrant splicing mechanism was involved in RD, whereas the majority of RD cases are caused by ZMPSTE24/FACE1 inactivation, a key enzyme involved in the Lamin A maturation pathway. In functional terms, all these conditions share the same pathophysiological mechanism, i.e. the intranuclear accumulation of Lamin A precursors, which cannot be fully processed and exert a toxic effect on nuclear homeostasis. In this article, we review the structure and functions of A-type Lamins, focusing namely on HGPS, RD or MAD disorders, in relation to existing animal models and possible future therapeutic approaches.