Sclérose latérale amyotrophique, jonction neuromusculaire et déficit énergétique
Résumé
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone de l’adulte la plus fréquente. Une partie des cas de SLA est liée à des mutations du gène codant la superoxyde dismutase à cuivre/zinc (SOD1) et l’analyse phénotypique de souris transgéniques exprimant des formes mutées de SOD1 (SOD1m) a permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques entraînant la mort du motoneurone. En revanche, l’extrapolation des résultats obtenus avec ces souris transgéniques s’est révélée décevante lors de plusieurs essais cliniques. Dans cette synthèse, nous résumons les principales données de la littérature concernant les mécanismes physiopathologiques à l’œuvre chez les souris SOD1m. En particulier, nous montrons comment en quelques années, les recherches ont mis en évidence que la degénérescence du motoneurone a lieu de façon rétrograde, via une déstabilisation initiale de la jonction neuromusculaire. La destruction des jonctions neuromusculaires est vraisemblablement la conséquence d’un déficit énergétique chronique au niveau de l’organisme entier. Ces résultats, associés à une comparaison entre le phénotype des souris SOD1m et celui des patients SLA, permettent d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques et démontrent l’intérêt, mais aussi les limites, du modèle murin. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most frequent adult onset motor neuron disorder. A subset of ALS cases is linked to mutations in the copper/zinc superoxide dismutase (sod1) gene and detailed phenotypic analysis of transgenic mice overexpressing mutant forms of SOD1 (mSOD1) allowed a better understanding of the pathophysiological mechanisms leading to motor neuron death. The promising results obtained in these animal models however poorly translated into conclusive clinical trials. In this review, we summarize the main pathological mechanisms at work in mSOD1 mice. In particular, recent results showed that the key pathological event was the destruction of the neuromuscular junction rather than motor neuron death. Neuromuscular junction dismantlement is likely the result of a chronic energy deficiency at the level of the whole organism. These results, along with a comparative analysis between the phenotype of mSOD1 mice and ALS patients, suggest new therapeutic strategies and show the interests but also the limits of the animal models.
Pour citer ce document
Dupuis, Luc ; Loeffler, Jean-Philippe ; Sclérose latérale amyotrophique, jonction neuromusculaire et déficit énergétique, Med Sci (Paris), 2008, Vol. 24, N° 12; p. 1077-1082 ; DOI : 10.1051/medsci/200824121077