Contribution de la Régulation post-transcriptionnelle à l’émergence de maladies : L’enfance de L’ARE

Abstract

De nombreux ARN messagers (ARNm) portent dans leur région 3’ non codante une séquence riche en adénosines et uridines (ARE) qui constitue un élément régulateur clé de leur expression. L’ARE dicte la durée de vie et/ou la traductibilité de l’ARN qui le porte, via son interaction avec des protéines spécifiques, les AUBP, et des miARN. Il permet ainsi à la cellule de s’adapter à un changement environnemental en modulant de manière coordonnée, rapide et transitoire, le niveau d’expression d’un certain nombre d’ARNm. Étant donné que la plupart des protéines impliquées dans la réponse au stress et les réponses immune et inflammatoire, la croissance et la prolifération cellulaire sont codées par des ARNm portant un ARE, toute altération de l’ARE ou de l’expression des AUBP peut provoquer une synthèse protéique anormale à l’origine du développement de maladies.

Almost 10 % of mammalian coding mRNAs contain in their 3’ untranslated region a sequence rich in adenine and uridine residues known as AU-rich element (ARE). Many of them encode oncogenes (for instance c-Myc and c-Fos), cell cycle regulators (cyclin D1, A1, B1), cytokines (TNFα, IL2) and growth factors (GM-CSF) which are overexpressed in cancer or inflammatory diseases due to increased mRNA stability and/or translation. AREs are recognized by a group of proteins, collectively called AUBPs which display various functions. For instance, HuR/ELAV is mainly known to protect ARE-containing mRNAs from degradation, while AUF1, TTP and KSRP act to destabilize their bound target mRNAs and TIA/TIAR to inhibit their translation. Alterations in ARE sequences or AUBP abundance, cellular localization or activity due to post-translational modifications such as phosphorylation can promote or enhance malignancy or perturb immune homeostasis. Here, c-myc and TNFα are chosen as examples to illustrate how altered 3’ UTR gene regulation impacts on pathologies.