La lèpre : Un paradigme pour l’étude de la prédisposition génétique aux maladies infectieuses

Abstract

Il y a cinquante ans, la première identification d’une contribution génétique non mendélienne au développement d’une maladie infectieuse commune, l’association entre le paludisme et la drépanocytose, fut établie par une approche supervisée dont le principe consiste à tester des gènes candidats par hypothèse. Depuis, les quelques gènes associés de façon convaincante à une prédisposition aux maladies infectieuses humaines ont été identifiés en suivant la même stratégie. L’étude de la lèpre a fortement contribué à modifier ce mode de pensée. En effet, en raison de l’absence de modèle expérimental satisfaisant et de l’impossibilité de cultiver l’agent causal in vitro, l’approche par gène candidat s’est avérée d’un intérêt limité. À l’inverse, le criblage positionnel a permis d’identifier deux gènes majeurs impliqués dans le contrôle de la maladie, établissant pour la première fois le caractère oligogénique de la contribution génétique humaine à une maladie infectieuse. Il est probable que ces résultats décisifs obtenus dans la lèpre et l’explosion récente des outils de la génomique vont imposer les approches de criblage complet du génome (positionnel et/ou fonctionnel) comme la stratégie principale de dissection fine de la prédisposition génétique à de nombreuses maladies infectieuses communes.

Fifty years ago, the first identification of a non Mendelian genetic contribution to the development of a common infectious disease, i.e. the association between malaria and sickle-cell trait, was shown using a supervised approach which tests a limited number of candidate genes selected by hypothesis. Since then, the few genes that were convincingly associated with susceptibility to human infectious diseases were identified following the same strategy. The study of leprosy has contributed to modifying this way of thinking. In the absence of a satisfying experimental model and because of the impossibility to grow the causative agent in vitro, the candidate gene approach has turned out to be of limited interest. Conversely, positional cloning led to the identification of two major genes involved in the control of the disease, establishing for the first time the oligogenic nature of a human genetic contribution to an infectious disease. It is likely that these major results obtained in leprosy and the recent burst of genomic tools will make the genome-wide screening (functional or positional) the main strategy of dissection of the genetic susceptibility to many common infectious diseases.