Immunogénicité de protéines d’intérêt thérapeutique : Les anticorps monoclonaux thérapeutiques

Abstract

Le potentiel thérapeutique des anticorps monoclonaux ne cesse de croître avec d’indiscutables succès. Mais le bénéfice clinique de leur utilisation peut être compromis par l’induction d’anticorps contre ces anticorps, réalisant une réponse de type ADA (anti-drug antibodies) bien connue pour d’autres agents médicamenteux. Si la conception d’anticorps chimères contenant des séquences humaines, humanisés voire totalement humains, a substantiellement réduit leur immunogénicité, ce risque ne pourra pas être entièrement éradiqué. Nous discutons dans cette revue les aspects spécifiques aux réactions induites par l’administration d’Acm, qu’ils soient inhérents au produit thérapeutique ou au patient ; nous évoquerons aussi le programme de gestion des risques mis en place par les instances réglementaires et notamment l’European Medicines Agency (EMEA), et dont le rôle est d’évaluer, chez le patient, mais aussi en amont lors des étapes de recherche et développement précédant la mise sur le marché du produit (démarche prédictive), non seulement la probabilité d’une réponse immune dirigée contre cette protéine mais aussi son intensité. Cela implique le développement de méthodes in silico, de tests in vitro détectant l’activation T et finalement l’analyse fine des ADA à la recherche de l’épitope immunogène.

Unwanted immunogenicity, i.e., the developpement by patients of anti-drug antibodies is a significant problem with biologicals therapeutic reagents and can compromise clinical response. Over 20 antibodies currently on the market and over 100 drug candidates are currently in clinical trials; all therapeutic antibodies are showing some level of immunogenicity, and although it has been reduced with the advent of antibodies including human sequences, or even humanised antibodies, this concern will not be totally eradicated. Whereas the actual anti-drug response can only be addressed during clinical development or post-marketing, the industry and the regulatory instances are facing a challenge to develop accurate procedures for the assessment of immunogenicity related to antibody therapeutics, addressing both the likelihood and the severity of the drug-related immunogenicity. This review will discuss the multiple factors that can contribute to a potential immunogenicity of protein therapeutics patient/disease related, as well as related to the drug itself, and the strategies to identify anti-drug antibodies, both in clinical and non clinical assays.