Transgenèse animale et humanisation des anticorps : Des souris pour des hommes

Abstract

L’une des principales limitations de l’utilisation initiale des anticorps monoclonaux d’origine murine en thérapeutique était leur immunogénicité, entraînant leur neutralisation. Depuis, de nombreuses voies de recherche ont tenté avec succès de rapprocher les immunoglobulines (Ig) murines des anticorps humains et d’en améliorer ainsi l’efficacité et la tolérance chez l’homme. Deux grandes voies méthodologiques peuvent être utilisées : la biotechnologie, modifiant in vitro la séquence d’un anticorps animal, ou l’immunisation d’animaux dont le répertoire des gènes d’immunoglobulines a été préalablement humanisé. Dans ce dernier cas (objet de cette revue), des approches diverses ont permis de créer des souris transgéniques pour un nombre plus ou moins élevé de segments V humains permettant d’obtenir un répertoire diversifié d’anticorps complètement humains. D’autres stratégies aboutissent à des Acm chimériques, le répertoire murin des segments VDJ réarrangés étant conservé et ceuxci s’associant à une région constante de chaîne lourde humaine. Les souris transgéniques humanisées constituent aujourd’hui des outils directs et séduisants, ayant permis le développement d’un nombre important d’anticorps de forte affinité et de faible immunogénicité dont certains sont en phase d’essai clinique et d’autres déjà commercialisés.

The properties of monoclonal antibodies explain why they are such a successful class of therapeutic molecules. However, pionneered initial antibodies were of murine origin and triggered an immune response which limited the therapeutic potential of the antibody and generated deleterious effects. Consequently, tremendous efforts have been developped to engineer these murine Ig by introducing human sequences in vitro, or in vivo by humanization of murine antibodies, leading to chimeric immunoglobulins, and more recently generation of fully human antibodies in transgenic mice with a more or less diversified V repertoire. These approaches have led to the development of an increasing number of these chimeric or humanized monoclonal antibodies entering pharmaceutical pipelines.