Génétique de la dégénérescence maculaire liée à l’âge

Abstract

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de malvoyance après 50 ans dans les pays développés. Il s’agit d’une maladie polygénique et multifactorielle : les facteurs génétiques prédisposants ou au contraire protecteurs y occupent une place privilégiée au côté des facteurs environnementaux initialement décrits. Plusieurs études pangénomiques ont mis en évidence deux régions distinctes associées à la DMLA localisées respectivement en 1q25-31 et 10q26. Des études d’association ont ensuite mis en évidence un variant du gène du facteur H (CFH) localisé en 1q25-31 puis des variants des gènes HTRA1-LOC387715 localisés en 10q26, indépendamment associés à la DMLA. À l’état homozygote, ces polymorphismes sont associés à un accroissement du risque de développer une DMLA exsudative. D’autres gènes codant pour des protéines impliquées dans la cascade du complément et un variant du gène SCARB1 impliqué dans le transport des lipides et de la lutéine ont également été associés à la maladie. Des corrélations entre ces génotypes et des phénotypes particuliers (en particulier l’aspect de la néovascularisation) de la maladie ont été établies. La découverte de ces nouveaux facteurs de susceptibilité ouvre donc la voie à de nombreuses perspectives dans le domaine de la DMLA, tant sur le plan clinique que sur le plan thérapeutique.

Age related macular degeneration (AMD) is the leading cause of vision loss in the elderly in developped countries. Genetic factors play a major role in this multifactorial and polygenic disease. Genomewide analysis identified two loci on 1q25-31 and 10q26 chromosomes associated with AMD, and association studies highlighted the implication of SNPs located in the complement H factor gene (CFH) on 1q25-31 and in PLEKHA1-HTRA1-LOC387715 on 10q26 in the disease. Homozygous carriers for the at-risk alleles of the CFH, HTRA1, and LOC387715 genes have an increased risk to develop exudative AMD with odds ratio of 6.2, 6.9, et 7.3 respectively. Moreover, other genes involved in the complement cascade, namely the genes of the C2, C3 component, and factor B, are associated to the disease. The SCARB1 gene has also recently been associated to AMD. Genotype-phenotype correlations have been performed in AMD patients and found that occult CNV are more often associated to CFH at-risk allele and classic CNV to HTRA1 at-risk allele. This last allele seems also linked to more severe forms of the disease. These new major genetic factors could lead to a new clinical approach of AMD and to the discovery of new therapeutic targets.