RXR, un cofacteur essentiel à la transformation dans les leucémies aiguës promyélocytaires

Abstract

La leucémie aiguë promyélocytaire est induite par la formation de protéines de fusion impliquant toujours le récepteur à l’acide rétinoïque, RARa. L’expression de la protéine de fusion PML-RARa est suffisante à la transformation ex vivo. In vivo, ces oncoprotéines X-RARa sont toujours associées à un autre récepteur nucléaire, RXRa (retinoid X receptor). Ce cofacteur est indispensable à la transformation car il permet à la fois une meilleure fixation du complexe à l’ADN et une forte augmentation du nombre de sites de liaison à l’ADN, ce qui induit alors la régulation de nouveaux gènes. Le complexe PML-RARa:RXRa est sensible aux réxinoïdes. L’étude des partenaires protéiques des oncoprotéines de fusion ouvre ainsi de nouvelles perspectives pharmacologiques.

Acute promyelocytic leukaemia (APL) is induced by fusion proteins always implying the retinoic acid receptor RARa. Although PML-RARa and other fusion oncoproteins are able to bind DNA as homodimers, in vivo they are always found in association with the nuclear receptor RXRa (Retinoid X Receptor). Thus, RXRa is an essential cofactor of the fusion protein for the transformation. Actually, RXRa contributes to several aspects of in vivo ­transformation: RARa fusion:RXRa hetero-oligomeric complexes bind DNA with a much greater affinity than RARa fusion homodimers. Besides, PML-RARa:RXRa recognizes an enlarged repertoire of DNA binding sites. Thus the association between fusion proteins and RXRa regulates more genes than the homodimer alone. Titration of RXRa by the fusion protein may also play a role in the transformation process, as well as post-translational modifications of RXRa in the complex. Finally, RXRa is required for rexinoid-induced APL differentiation. Thus, RXRa is a key member of the oncogenic complex.