Le rôle des kinases Mek1 et Mek2 dans la formation de la barrière hématoplacentaire chez la souris

Abstract

La voie de signalisation cellulaire ERK/MAPK (extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase) est impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires. Chez la souris, l’invalidation de gènes codant pour des membres de cette voie est souvent associée à une mort embryonnaire consécutive à un développement anormal du placenta. Ce dernier est essentiel aux échanges nutritionnels et gazeux entre les circulations maternelle et embryonnaire, ainsi qu’à l’évacuation des déchets métaboliques. Ces échanges s’effectuent sans contact direct entre les deux circulations. Chez la souris, la barrière hématoplacentaire est constituée d’une triple couche de cellules trophoblastiques et de cellules endothéliales de l’embryon. MEK1 (ou MAP/ERK kinase-1) et MEK2 sont des kinases à double spécificité, phosphorylant les résidus sérine/thréonine et tyrosine et responsables de l’activation des kinases ERK1 et ERK2. L’inactivation génique de Mek1 produit une malformation placentaire résultant de défauts de prolifération et de différenciation des cellules trophoblastiques et entraînant un retard sévère du développement du placenta et la mort de l’embryon. Bien que les mutants Mek2-/- survivent sans aucun phénotype apparent, les mutants doubles hétérozygotes Mek1+/-Mek2+/- meurent au cours de la gestation de malformation placentaire. L’ensemble de ces données souligne le rôle crucial de la voie ERK/MAPK dans la formation des structures extraembryonnaires.

The ERK/MAPK signaling pathway is involved in several cellular functions. Inactivation in mice of genes encoding members of this pathway is often associated with embryonic death resulting from abnormal placental development. The placenta is essential for nutritional and gaseous exchanges between maternal and embryonic circulations, as well as for the removal of metabolic wastes. These exchanges take place without direct contact between the two circulations. In mice, the hematoplacental barrier consists in a triple layer of trophoblast cells and endothelial cells of the embryo. MEK1 and MEK2 are double specificity serine-threonine/tyrosine kinases responsible for the activation of ERK1 and ERK2. Mek1 inactivation results in placental anomalies due to trophoblast cell proliferation and differentiation defects leading to severe delays in the development of placenta and causing the death of the embryo. Although Mek2-/- mutant mice survived without any apparent phenotype, double heterozygous Mek1+/-Mek2+/- mutants die during gestation from placental malformations. Together, these data emphasize the crucial role of the ERK/MAPK cascade in the formation of extraembryonic structures.