Le double visage des anticorps monoclonaux en oncologie : Immunité passive et vaccination

Abstract

Les anticorps monoclonaux utilisés en oncologie exercent des effets antitumoraux directs qui aboutissent à la mort des cellules tumorales. Ceux-ci mettent en jeu un grand nombre de mécanismes, allant de l’induction d’une apoptose au recrutement de cellules effectrices de l’immunité innée. Cependant, ces anticorps sont également capables d’induire des effets à long terme contre les tumeurs. Ceux-ci sont fondés sur l’induction d’une immunité adaptative antitumorale où les lymphocytes T CD4+ et CD8+ jouent un rôle central. Divers modèles expérimentaux précliniques, renforcés par quelques observations cliniques, ont démontré ainsi que, loin d’être les acteurs d’une seule immunothérapie passive, les anticorps monoclonaux utilisés en oncologie sont de véritables molécules à effet vaccinal, et induisent une mémoire immunitaire qui pourrait être à l’origine des réponses cliniques à long terme parfois observées. Cette possibilité de renforcer l’immunosurveillance des tumeurs peut également bénéficier de l’utilisation, éventuellement conjointe, d’anticorps antagonistes bloquant des molécules comme CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) ou PD-1 (programmed cell death protein-1) qui jouent un rôle central dans l’inhibition des réponses immunes antitumorales. Enfin, ce nouveau concept d’anticorps inducteurs de réponses adaptatives antitumorales de type mémoire nous oblige à revoir l’articulation temporelle entre traitement par anticorps, chimiothérapie, radiothérapie et utilisation d’immunomodulateurs de la réponse immune.

Monoclonal antibodies used in oncology exert direct anti-tumor action leading to cancer cell death. This is due to a variety of mechanisms, ranging from the induction of apoptosis to the recruitment of effector cells from the innate immunity. However, antibodies can also induce long-lasting anti-tumor effects thanks to the induction of an adaptive immunity where CD4+ and CD8+ T cells play a central role. Different preclinical experimental models, strengthened by a few clinical observations, have shown that, far from being involved only in passive immunotherapy, monoclonal antibodies used in oncology are also endowed with a “vaccine” effect, inducing immune memory, likely responsible for the long-lasting clinical responses that have been sometimes observed. This capacity of triggering/re-installing tumor immune surveillance could be also reinforced by the use, possibly in combination, of antibodies antagonizing molecules such as CTLA-4 or PD-1 that play a key role in the inhibition of the anti-tumor immune responses. Finally, this novel paradigm of therapeutic anti-tumor antibodies as inducers of anti-tumor adaptive immune responses with long-term memory should lead us to re-examine how antibody treatment, chemotherapy, radiotherapy, and biological response modifiers are combined, in particular both in terms of timing and doses.