Gènes impliqués dans la dissémination métastatique et la réponse à la chimiothérapie du neuroblastome.

Abstract

Le neuroblastome est un cancer de l’enfant qui, lorsqu’il est métastatique d’emblée, a un très mauvais pronostic. Il est associé à de nombreuses altérations génétiques qui jouent un rôle déterminant dans le potentiel de dissémination métastatique : délétion du bras court du chromosome1, amplification de l’oncogène N-MYC, absence d’expression du gène CD44. La mise au point de modèles expérimentaux de neuroblastome humain chez la souris athymique a permis de caractériser un ensemble d’anomalies génétiques spécifiquement associées au potentiel de dissémination : surexpression d’oncogènes, répression ou mutations de gènes suppresseurs de tumeurs, activation de gènes de résistance multiple aux médicaments (MDR1 et GST-π) et activation de gènes antiapoptotiques. Ces anomalies génétiques des neuroblastomes métastatiques expliquent leur résistance à une chimiothérapie intensive, et permettent de proposer une nosologie de ces formes de cancer qui pourraient déboucher sur de nouvelles approches thérapeutiques spécifiques en clinique oncologique.

Several genetic defects found in neuroblastoma are associated with the poor prognosis of this childhood cancer: deletion of the short arm of chromosome 1, N-MYC amplification and the absence of CD44 gene expression. However, evidencing these anomalies in initially metastatic primary neuroblastoma did not allow for improving the treatment of this aggressive form of the disease with a low survival. Alterations specifically associated with the potential for metastatic dissemination have thus been sought for, in an attempt to classify metastatic neuroblastoma. In an experimental model of metastatic human neuroblastoma in athymic mice, N-MYC overexpression was demonstrated to be a marker of metastatic dissemination. Moreover, an increase in the rate of the oncoprotein in metastatic neuroblasts was found to be associated with genes responsible for the MDR phenotype (MDR1, GST-pi). The combined activity of N-Myc, Bcl-2 and wild type p53 sequestered in the cytoplasm seems to promote an antiapoptotic mechanism. These anomalies could explain the often observed resistance to intensive chemotherapy and should lead to the promotion of new treatments for metastatic neuroblastoma.