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Les maladies à prions : l'hypothèse de la "protéine seule" et ses conséquences dynamiques

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Date
1996
Auteur
Laurent, M
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MS_1996_6-7_774.pdf (548.1Ko)
Metadata
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Résumé
Dans l’hypothèse de la « protéine seule » formulée dès 1991 par Prusiner, hypothèse autour de laquelle un certain consensus semble aujourd’hui s’établir, les maladies à prions résulteraient du changement conformationnel d’une protéine prion PrPC en une isoforme pathogène PrP Sc susceptible de s’agréger. Le processus de conversion serait de nature autocatalytique, l’isoforme PrP Sc activant, directement ou indirectement, la transition PrPC PrP Sc. L’objectif de cet article est d’analyser les conséquences de ce processus dans un contexte cellulaire, c’est-à-dire dans des conditions tenant compte du renouvellement permanent de la protéine native PrPC. Il apparaît ainsi que, dans ces conditions, le système possède des propriétés de bi-stabilité dont les conséquences dynamiques sont importantes. L’évolution d’une maladie à prions serait en effet, dans les limites de l’hypothèse testée, totalement différente de celle d’une maladie virale : il existerait des seuils d’infection, les organismes sains étant capables d’éliminer spontanément des apports infraliminaires endogènes ou externes de l’isoforme pathogène PrPSc. Cela signifie que la détection de la forme pathogène de la protéine prion n’est pas nécessairement le signe de la maladie, ni celui du caractère infectieux du matériel dans lequel elle est trouvée. Au contraire, des quantités supraliminaires de l’isoforme PrPSc mais aussi, paradoxalement, de la forme native PrPC, provoqueraient la transition vers l’état stationnaire pathogène. La vitesse de rotation de la protéine normale PrPC apparaît être un paramètre important gouvernant la dynamique du système, ce qui pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement ou la prévention des maladies à prions.
 
Prion diseases such as scrapie or Creutzfeldt-Jakob disease could result from the conformational change of a normal isoform of a prion protein (PrP(C)) to a protease-resistant, pathogenic form called PrP(SC). The conversion is thought to rest only on an autocatalytic process requiring the presence of preexisting PrP(SC) ('protein only hypothesis'). Here we report the kinetic analysis of the dynamics of this process (which takes into account the turnover rate of the normal isoform of the protein) and show that the system exhibits bi-stability properties. We show how the characteristics of prion infection differ from those of virus replication, healthy organisms being able to eliminate spontaneously infrathreshold amounts of foreign PrP(SC) protein. Under controlled conditions, addition of suprathreshold quantities of PrP(SC) or also, paradoxically, of the normal PrP(C) protein, provokes a transition towards the pathogenic steady-state. We show that the research of compounds that would act on the turnover rate of the normal PrP(C) protein, appears as a possible therapeutic strategy against prion diseases.
 
Pour citer ce document
Laurent, M, Les maladies à prions : l'hypothèse de la "protéine seule" et ses conséquences dynamiques, Med Sci (Paris), 1996, Vol. 12, N° 6-7; p.774-85
URI
http://hdl.handle.net/10608/818
Collections
  • MS 1996 num. 06-07
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