Complexité génétique des ciliopathies et identification de nouveaux gènes

Abstract

On désigne sous le terme de ciliopathies un groupe de maladies causées par le dysfonctionnement des cils primaires ou des cils mobiles, qui présentent des phénotypes récurrents : malformations cérébrales, dystrophie rétinienne, maladie rénale kystique, fibrose hépatique et anomalies squelettiques. Ces maladies, dont l’hérédité est mendélienne, présentent une hétérogénéité génétique importante et un allélisme marqué entre différents syndromes. Cet allélisme est partiellement expliqué par l’existence de modules fonctionnels et de complexes multiprotéiques formés par les produits des différents gènes impliqués. Cette revue décrit les principaux signes cliniques et causes génétiques des ciliopathies les plus étudiées, en illustrant les importants chevauchements observés entre les divers syndromes. Nous discutons, en nous fondant sur l’exemple du syndrome de Joubert, une ciliopathie caractérisée par une malformation cérébelleuse spécifique, les principales méthodes pour l’identification de nouveaux gènes.

Ciliopathies are a large group of human disorders caused by dysfunction of primary or motile cilia and unified by their overlapping clinical features (brain malformations, retinal dystrophy, cystic kidney disease, liver fibrosis and skeletal abnormalities). Ciliopathies are mendelian disorders with prominent genetic heterogeneity and marked allelism between different clinical entities, which are in part explained by the recently identified functional modules and multi-protein complexes formed by ciliopathy-associated gene products. The current review provides an updated snapshot of this complex evolving field, highlighting the key phenotypic features and causative genes for commonly-studied ciliopathies and summarizing our emerging understanding of the correlations between the functions of subgroups of genes and clinical sub-types of ciliopathies. Using the example of Joubert syndrome, a ciliopathy characterized by a distinctive hindbrain malformation and caused by mutations in more than 20 different genes, this work also reviews the principal methods used for new gene identification, including candidate gene approaches, homozygosity mapping as well as high throughput next-generation and exome sequencing.