TGFß, un peptide biologique sous contrôle : formes latentes et mécanismes d'activation.

Abstract

Les TGFβ (transforming growth factors β) appartiennent à une mégafamille de facteurs de croissance et de différenciation ubiquitaires. Ils sont stockés et transportés sous forme de complexes latents avec l’α2-macroglobuline (petit complexe latent) ; ces complexes peuvent être liés de façon covalente à la LTBP (latent TGFβ binding protein) formant alors les « grands complexes latents ». La capacité de chaque type cellulaire d’activer ces différents complexes apparaît comme l’élément déterminant dans le contrôle des fonctions biologiques de TGFβ. L’action de protéinases (plasmine, cathepsine D) représente à l’heure actuelle le mécanisme physiologique d’activation le mieux caractérisé : il a lieu à la surface cellulaire et les inhibiteurs de la plasmine ou de l’activateur du plasminogène empêchent l’activation du TGFβ latent. Un second mécanisme physiologique d’activation récemment découvert implique la thrombospondine, une protéine trimérique sécrétée par les plaquettes sanguines activées par la thrombine. Compte tenu de l’implication de TGFβ dans de nombreuses maladies, en tant que facteur thérapeutique possible ou que médiateur d’une fibrose pathologique, la maîtrise de son activation pourrait avoir un intérêt évident.

Transforming growth factor-betas (TGFbetas) constitute a family of pluripotent regulators of cell growth and differentiation. The three mammalian isoforms of TGFbeta are expressed as latent complexes that need to be converted into active forms before interacting with their ubiquitous receptors. This review provides a summary of some recent advances in the understanding of the biochemical composition of the latent forms of TGFbetas and of the physiological mechanisms of their activation. Three distinct latent complexes have been characterized in the conditioned medium of a variety of cell types: a complex between alpha2-macroglobulin and mature TGFbeta, a non-covalent complex between the pro-region (LAP) and the mature form of TGFbeta and a similar complex containing the additional protein LTBP covalently linked to LAP. The mechanisms for activation of these latent forms in vivo are not fully characterized but may involve processes such as proteolysis and molecular interaction with thrombospondins. Although several other factors have been implicated, the critical step controlling the biological activity of TGFbeta appears to be the activation of the latent molecule. Modulating the level of latent TGFbeta activation by the use of agonists or antagonists of this reaction appears as a possible therapeutic approach for the treatment of auto-immune diseases, arteriosclerosis or wound healing.