Les caspases, les protéases à cystéine de l'apoptose : un enjeu thérapeutique pour demain ?

Abstract

L’apoptose, inhibée ou suractivée, est impliquée dans la pathogénie de maladies aussi différentes que les néoplasies, les maladies neurodégénératives, le SIDA, les hépatites, ou l’infarctus du myocarde. Induits par de nombreux signaux différents, intra- ou extracellulaires, les processus apoptotiques aboutissent à l’activation d’un effecteur commun, les caspases, protéases à cystéine de la famille de l’interleukin-1 converting enzyme (ICE). Les caspases clivent leurs substrats protéiques à des sites contenant un résidu aspartate, engageant ainsi la phase terminale et irréversible de l’apoptose. La connaissance de leurs gènes, la caractérisation de leur mode d’action et d’activation, de leurs spécificités cellulaires et de substrats, et la récente découverte d’inhibiteurs moléculaires naturels et synthétiques créent un enjeu scientifique et thérapeutique pour demain : celui d’une meilleure compréhension et de nouveaux traitements d’affections humaines caractérisées dans leur physiopathogénie par un dysfonctionnement ou le déclenchement inapproprié de processus apoptotiques.

Experimental and clinical data provide strong evidences of the involvement of inappropriate apoptosis in several human diseases. Considerable progress has been made recently in the identification of the key biochemical players that contribute to the highly ordered and evolutionarily conserved process of programmed cell death. Apoptosis, which is induced or controlled by many different signaling pathways, ultimately converges to a single 'final common pathway', namely the activation of the cell death machinery, involving members of the emerging family of cysteine proteases related to mammalian interleukin-1 converting enzyme (ICE). Once activated, these proteases will initiate the irreversible stages of the apoptotic process. ICE-like cysteine proteases cleave their target substrates after a unique recognition site containing an aspartic acid, and have been therefore designed caspases. Biochemical characterization of these cysteine proteases, of their function and activation pathways, and the recent characterisation of natural or synthetic inhibitors open an avenue for a future scientific and therapeutic challenge: the control of human diseases where inappropriate or uncontrolled apoptosis is a prominent physiopathological feature. [References: 49]