Les arylamine N-acétyltransférases : du polymorphisme génétique à la susceptibilité aux xénobiotiques.

Abstract

La variabilité interindividuelle du métabolisme des xénobiotiques, incluant les médicaments et les polluants présents dans l’environnement, dépend notamment de polymorphismes génétiques influant sur l’activité d’enzymes de biotransformation. Chez l’homme, les arylamine N-acétyltransférases, NAT1 et NAT2, font partie des exemples les mieux documentés d’enzymes de biotransformation polymorphes. Les mécanismes de détoxication et/ou d’activation des xénobiotiques par les NAT mettent en jeu à la fois des processus d’inactivation fonctionnelle par conjugaison et la synthèse d’ions réactifs capables de se lier aux macromolécules cellulaires. Alors que le gène NAT1 est exprimé dans de nombreux tissus, NAT2 l’est essentiellement au niveau du foie et de l’intestin, et constitue le locus polymorphe le plus étudié. Le polymorphisme de NAT2 se traduit par l’expression de variants enzymatiques dont les propriétés fonctionnelles engendrent l’existence des phénotypes « acétyleur lent » et « acétyleur rapide ». Le phénotype « acétyleur lent » a souvent été associé à un risque accru de réactions indésirables aux médicaments.

Interindividual variability in the metabolism of xenobiotics, including drugs and environmental pollutants, is in part due to genetic polymorphisms of enzymes involved in biotransformation. Pharmacogenetics focuses on their study. In man, two arylamine N-acetyltransferases, NAT1 and NAT2, are among the best documented examples of polymorphic biotransformation enzymes. Their genes, NAT1 and NAT2, both located on chromosome 8p21.3-23.1, have very similar sequences and may be the products of an ancestral gene duplication. NAT1 is expressed in various tissues, whereas NAT2 is mostly expressed in liver and intestine and is the best studied polymorphic locus. Enzyme variants produced by this gene polymorphism have functional properties that dictate the 'slow', or 'rapid' acetylator phenotypes. The implications of this polymorphism for both therapeutics and cancerology have been extensively studied. The 'slow acetylator' phenotype is often associated with adverse drug reactions. Particular genetic combinations of NATs and other biotransformation enzymes have also been associated with susceptibility to some non iatrogenic pathologies including cancers. The mechanisms of detoxification and/or activation of xenobiotics involve both inactivating conjugation and synthesis of reactive ions capable of binding to cellular macromolecules. The study of NAT structure-function relationships may contribute to our understanding of these mechanisms. [References: 41]