Intégration des vecteurs AAV et mutagenèse insertionnelle

Abstract

Les vecteurs adéno-associés recombinants (AAVr) sont des outils particulièrement efficaces pour le transfert de gènes in vivo. De ce fait, un grand nombre d’essais précliniques et cliniques de thérapies géniques utilisent ces vecteurs pour le traitement de maladies héréditaires ou acquises. Les vecteurs AAVr sont capables de persister à long terme dans les tissus transduits, sous une forme transcriptionnellement active et majoritairement extra-chromosomique (ou épisomale). Cependant, plusieurs études ont montré qu’une fraction non négligeable du génome AAVr pouvait également s’intégrer de façon non spécifique dans le génome de la cellule hôte, soulevant ainsi la possibilité d’évènements de mutagenèse insertionnelle. Cette revue de synthèse se propose de faire le point sur l’état de nos connaissances quant à l’intégration du virus AAV sauvage et des vecteurs AAV recombinants ainsi que de souligner quelles sont les questions majeures qui restent pour l’instant sans réponse.

Recombinant AAV vectors (rAAV) are considered as very efficient tools for in vivo gene transfer. Accordingly, several preclinical and clinical gene therapy trials use these vectors to treat inherited and acquired diseases. rAAV vectors possess the capacity to persist for a long term in the transduced tissue in a transcriptionally active, extra-chromosomal (episomal) form. However, many studies have shown that a significant fraction of the rAAV genomes can also nonspecifically integrate into the host cell genome thus raising the possibility of insertional mutagenesis events. This review summarizes the current knowledge on integration of wild type and rAAV genomes and highlights the major questions which remain unresolved.