Le rôle messager de l'acide arachidonique dans le cardiomyocyte.

Abstract

L’acide arachidonique est un constituant structural majeur des membranes et un précurseur essentiel de nombreuses molécules bioactives (eicosanoïdes). C’est aussi un second messager intracellulaire. Sous l’effet des phospholipases A2 (PLA2), C ou D, l’acide arachidonique est libéré des phospholipides membranaires en réponse à plusieurs hormones et dans certaines conditions pathologiques, l’ischémie en particulier. Son rôle de second messager dans les cardiomyocytes est à l’ordre du jour : il pourrait être le médiateur de l’apoptose déclenchée par le TNFα, comme cela a été décrit dans les cellules leucémiques. Produit sous l’action de la PLA2, il active la sphingomyélinase qui hydrolyse la sphingomyéline et libère le céramide. L’AA est aussi le second messager du mini-glucagon, fragment carboxy-terminal du glucagon : le mini-glucagon stimule la PLA2 et entraîne une libération graduée de l’AA membranaire ; l’AA, comme le mini-glucagon, agit en synergie avec le glucagon et l’AMP cyclique pour augmenter l’amplitude des oscillations calciques et la contraction des cellules stimulées électriquement (action inotrope positive). Les cibles de l’AA pourraient être la protéine-kinase C et les canaux ioniques.

Arachidonic acid (AA) is not only a major structural constituent of membranes and a key precursor of various bioactive molecules (eicosanoids in particular), but it is also a second intracellular messenger. Its release from membrane phospholipids occurs upon several hormonal stimuli and in the course of pathological situations, ischemia injury in particular. This mainly relies on the activation of phospholipases A2 (PLA2), but may also involve phospholipases C or D, and results in an increase in the intracellular level of unesterified AA. The role of AA as a second messenger in cardiomyocytes is emerging. AA is a good candidate as the mediator of apoptosis triggered by TNFalpha, a role of AA which has been formally established in human leukemia cells. In this pathway, the cytosolic PLA2 (cPLA2) is the effector system and the sphingomyelinase which hydrolyzes sphingomyelin into ceramide is the target of AA. AA has also been identified as the second messenger of mini-glucagon, the C-terminal, 19-29 metabolite of glucagon: (1) mini-glucagon stimulates the cPLA2 enzyme and evokes a dose-dependent release of membranous arachidonyl; (2) AA, like mini-glucagon, acts synergistically with either glucagon or cyclic AMP to increase both the amplitude of Ca2+ transients and contraction of electrically stimulated cells. The target(s) of AA remain to be identified and possible candidates are PKC and ionic channels. In conclusion, AA may act as a second messenger of both TNFalpha-like receptors and G protein linked receptors. Interestingly, as the messenger of TNFalpha in apoptosis, AA acts as a 'transmittal messenger'. In contrast, in the mediation of the positive inotropic effect of glucagon, which relies on both glucagon and mini-glucagon actions, AA acts as a 'gating messenger' of cyclic AMP action. [References: 52]