Les bases moléculaires de la mucoviscidose en France : plus de 300 mutations et 506 génotypes différents sont en cause.

Abstract

Nous avons collecté auprès de 19 laboratoires impliqués dans le diagnostic moléculaire de la mucoviscidose en France les données alléliques et/ou génotypiques de près de 3 595 patients. L’analyse de 7 190 allèles révèle l’existence de 300 mutations différentes parmi les 6 700 allèles mutés identifiés (taux global de détection = 93,18 %), totalisant près de 40% des 770 mutations CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) répertoriées à ce jour dans le monde. La délétion ΔF508 est présente sur 4 833 allèles (67,21 %), avec un gradient décroissant entre le Nord (70 %) et le Sud (61 %) du pays, et une fréquence spécifique de 81% dans la population celtique de Bretagne. Viennent ensuite G542X (2,89 % ; 1-6,6 %), N1303K (2,05%; 0,75-4,5 %), 1717 – 1G > A (1,33%; 0-2,7 %), et 2789 + 5G > A (1%; 0-2,8 %). Seules 9 autres mutations ont une fréquence supérieure à 0,4 % (G551D, W1282X, R553X, ΔI507, 2183AA > G, 1078delT, 711 + 1G > T, R1162X, et Y1092X). 133 mutations ont été identifiées sur un faible nombre de chromosomes (de 28 à 2), et 153 sont présentes en un seul exemplaire. Ce spectre de mutations CFTR, le plus large rapporté jusqu’ici pour un seul pays, est à l’origine de 506 génotypes délétères différents. Cette étude souligne l’hétérogénéité allélique de la mucoviscidose en France et met en évidence des disparités régionales et ethniques dans la distribution de certaines mutations. Ces informations seront utiles pour améliorer la détection des mutations et la précision du conseil génétique, ainsi que pour orienter de futures stratégies thérapeutiques.

We have collated the results of cystic fibrosis (CF) mutation analysis conducted in 19 laboratories in France. 7190 CF allelcs have been analyzed, demonstrating a total of 300 different mutations so far observed and accounting for 93.18% of CF genes in patients living in France. This mutational spectrum represent 40% of the 770 mutations described worldwide. DeltaF508 is the most common at 67.21% of CF mutations (range 61-70 between Northern and Southern regions) including a unique frequency of 81% in the Celtic Brittany, followed by G542X (2.89%; range 1-6.6%), N1303K (2.05%; range 0.75-4.5%), 1717-1G > A (1.33 %; range 0-2.7%), and 2789 + 5G > A (1%; range 0-2.8%). Only 9 mutations had relative frequency > 0.4% (G551D, W1282X, R553X, Delta1507, 2183AA > G, 1078delT, 711 + 1G > T, R1162X and Y1092X. 133 mutations were found on a small number of CF alleles (from 28 to 2), and 153 were unique. There was a clear geographical and/or ethnic variation in the distribution of several mutations. Overall, at least 506 different genotypes were found responsible for CF. These data demonstrate a high allelic heterogeneity of CF in France and illustrate that the mutations present within a particular population need to be defined in order to provide meaningful carrier screening and testing for rare mutations in affected individuals. [References: 17]