De la cytogénétique à la cytogénomique oncologique.

Abstract

La pertinence de l’hypothèse de Boveri selon laquelle le cancer serait une maladie génétique, ou plutôt génomique, de la cellule, a été amplement démontrée par la cytogénétique des cellules malignes au cours de ces trente dernières années. La grande majorité des tumeurs présentent, en effet, des anomalies génomiques acquises et monoclonales. Le premier type est la formation de gènes de fusion dont l’exemple classique est celui de la fusion FLI1-EWS consécutive à la translocation t(11;22)(q24;q12) de la tumeur d’Ewing. Le second type est la perte d’information génétique, que ce soit par délétion, translocation déséquilibrée, ou tout autre mécanisme entraînant une perte d’hétérozygotie ou de fonction. Fréquentes, ces pertes impliquent en général des gènes suppresseurs de tumeurs. Le troisième type, très commun également, est le gain de matériel génétique, allant de simples sur-représentations de segments chromosomiques, de signification moléculaire encore mal connue, à des amplifications, dont certaines ont une valeur pronostique péjorative. Ces amplifications touchent de nombreux oncogènes, qui semblent en général non altérés, et dont l’expression serait ainsi augmentée par effet de dose. Ces anomalies chromosomiques peuvent être utilisées pour le diagnostic, en raison de la spécificité de certaines d’entre elles pour un type de tumeur donné, mais aussi, dans un nombre encore limité de types tumoraux, pour l’évaluation de leur pronostic. Souvent nombreuses et complexes, les altérations du génome dans les tumeurs solides doivent continuer à faire l’objet d’un inventaire le plus exhaustif possible, essentiel pour notre compréhension des maladies cancéreuses et de leur prise en charge thérapeutique.

Cytogenetics of malignancy developed over the last thirty years have clearly demonstrated that cancers are an acquired genetic, in fact genomic, disease of the cell, thus validating the old Boveri hypothesis. Nearly all tumors clearly show genomic abnormalities with a monoclonal expansion in most cases. Formation of fusion genes is the first type, the prototype being the FLI1-EWS fusion due to the t(11;22)(q24;q12) translocation from Ewing sarcoma. These are most often observed in sarcomas or in neuroectodermal tumors. The fusion gene can be amplified, for example the PAX3/FKHR fusion of t(2;13) (q35;q14) characteristic of alveolar rhabdomyosarcoma. The second type is loss of genetic information either following chromosomal rearrangements (deletions, unbalanced translocations) or other genetic events (mutation, loss of function) detected by a loss of heterozygosity. Tumor suppressor genes are generally involved in these frequent rearrangements. The third type of genomic event are gains of genetic material, ranging from moderate over-representation of a chromosomal segment to amplified sequences of oncogenes taking on the appearance of double minute or HSR during metaphases. Small gains are more difficult to study than amplified regions, and are less well known, but recent results clearly show that the dosage effect of oncogenes is also probably involved in their selection. The multistep process leading to malignancy is demonstrated by the presence of acquired multiple chromosomal abnormalities in solid tumors, and their increasing complexity during metastasis or relapse. Several of the genomic rearrangements are tumor-specific and can be used for diagnosis, and in some situations for prognosis. For example in neuroblastoma, one of the most frequent solid tumor of children, deletion of 1p36, amplification of MYCN and over-representation of 17q in tumor cells, are important prognostic factors. Cytogenomics of malignant cells ranges from chromosome banding morphology to DNA-DNA micro-arrays through FISH, CGH, DNA fibers, microdissection and careful determination of the phenotype of studied cells. This will allow individual genotyping of the malignant tumor which is a prerequisite to highly targeted and therefore specific treatments.