Rôle des neurofilaments dans la sclérose latérale amyotrophique.

Abstract

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie des motoneurones qui se caractérise par la présence d’accumulations anormales de neurofilaments dans le périkaryon et la région proximale des axones. Des études récentes à l’aide de souris transgéniques ont suggéré que ces dépôts de neurofilaments pouvaient ne pas être la conséquence de la neurodégénérescence mais leur cause, par un mécanisme impliquant un blocage du transport axonal. Cette hypothèse est confortée par la découverte de mutations dans le gène codant pour la chaîne lourde des neurofilaments (NFH) chez quelques patients atteints de cette maladie. D’autre part, il existe peut-être un lien entre les neurofilaments et l’activité anormale de la superoxyde dismutase (SOD1) ; différentes mutations de la SOD1 sont responsables d’environ 2% des SLA familiales, et des souris transgéniques porteuses d’un gène SOD1 muté développent une maladie proche de la SLA. En raison de leur abondance et de leur longue demi-vie dans les motoneurones, les protéines des neurofilaments pourraient représenter une des cibles de la toxicité induite par les mutations de la SOD1.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a late-onset degenerative disease of motor neurons characterized by the abnormal accumulation of neurofilaments in perikarya and proximal axons. Until recently, the depositions of neurofilaments observed in neurodegenerative disorders were widely considered a secondary effect of neuronal dysfunction. However, recent studies with transgenic mouse models demonstrated that neurofilament accumulations can play a causative role in motor neuron disease by disrupting axonal transport. The hypothesis that neurofilaments contribute to ALS pathogenesis is also supported by the discovery of mutations in the gene coding for the neurofilament heavy subunit (NF-H) from some ALS cases. A link may exist between neurofilaments and the abnormal acitivity of the superoxide dismutase (SOD1) responsible for [similar] 2% of ALS cases. The presence of abnormal neurofilament accumulations in familial ALS cases with different SOD1 mutations and in transgenic mice expressing SOD1 mutants suggest that neurofilaments could be a target of toxicity induced by SOD1 mutants. [References: 37]