Plasticité anatomique et fonctionnelle des cellules β du pancréas endocrine et diabète de type 2

Abstract

Le diabète de type 2 (DT2, 90 % des diabétiques) progresse de manière spectaculaire dans les pays développés et encore plus dans les pays du tiers monde. Longtemps restreint à une population de sujets obèses ayant atteint la maturité, il touche à présent des populations de plus en plus jeunes. L’hyperglycémie à jeun et post-prandiale du patient DT2 est la résultante de deux anomalies interdépendantes, la diminution de la sensibilité des tissus-cibles à l’insuline (insulinorésistance) et l’altération de la capacité des cellules β à sécréter l’hormone. Le développement des connaissances sur la maladie font du dysfonctionnement des cellules β l’élément-clé de la détérioration de l’équilibre glycémique. La capacité d’adaptation (plasticité) anatomique (nombre et volume des cellules) et fonctionnelle (quantité d’insuline sécrétée et cinétique de la sécrétion de l’hormone) des cellules β aux besoins en insuline de l’organisme est impressionnante. Elle garantit un contrôle optimal de l’homéostasie glucidique. On comprend donc qu’un défaut de plasticité des cellules β, surtout chez des sujets ayant une demande insulinique supérieure à la normale du fait de l’insulinorésistance, concoure au développement du DT2. Il est ainsi indéniable que l’équipement en cellules β fonctionnelles (masse fonctionnelle) est altéré chez le sujet DT2 et qu’il se dégrade au cours de l’évolution de la maladie. Cette dégradation est largement liée à la détérioration de l’environnement métabolique de la cellule β résultant de l’hyperglycémie et de l’hyperlipidémie (gluco-lipotoxicité). Dans ces conditions, il est logique que les approches thérapeutiques futures du DT2 intègrent la nécessité d’augmenter la masse fonctionnelle β en ciblant les mécanismes de sa détérioration

The most common form of diabetes, type 2 diabetes (T2D) is a major Public Health issue which is receiving a great deal of attention both in industrial and public research, in order to develop new and more effective drugs. The hyperglycaemia of T2D is the result of two interdependent defects : decreased biological efficacy of insulin in target tissues (insulin resistance), and a decreased capacity for β cells to secrete insulin in response to glucose. Furthermore, hyperglycaemia evolves with time and even with rigorous treatment there is a progressive deterioration of glucose homeostasis. Seventy five percent of DT2 patients are obese and show a perturbed lipid profile. β-cell plasticity is a unique property of these cells to adapt their number and volume (β-cell mass) and their function to the increased secretory demand linked to insulin resistance. This is well documented in physiological (pregnancy) as well in pathophysiogical conditions (obesity, acromegaly). Although the lack of reliable techniques makes it very difficult to document it in humans, this property is likely altered in DT2, mainly as a consequence of the prolonged exposure of islet cells to high plasma levels of glucose and free fatty acids (gluco-lipotoxicity). The mechanisms by which hyperglycaemia and hyperlipidemia exert their deleterious effects on the β-cell include the generation of Reactive Oxygen Species (ROS) and Reactive Nitrogen Species (RNS) and Advanced Glycosylation End Products (AGE). Altogether the prevailing clinical and experimental data urge us to consider that the pathophysiology of DT2 lies, at least in part, the inability of β-cells to adapt their functional mass to the prevailing insulin demand. This re-evaluation of the pathophysiology of DT2 stimulates the research of new therapeutic approaches aimed at maintaining and/or restoring the functional β-cell mass by targeting the mechanisms responsible for its decrease.