NM23 et les genès Suppresseurs de métastases

Abstract

La dissémination métastatique est la cause majeure des décès dus au cancer. Les mécanismes capables de conférer à une cellule tumorale un pouvoir métastatique sont complexes et encore mal connus. Plusieurs hypothèses sont proposées dont l’existence de cellules à potentiel métastatique dès les premières étapes de la formation de la tumeur primitive. Ce potentiel serait dû à la dérégulation de gènes spécifiques capables de favoriser ou d’inhiber la dissémination métastatique. Ainsi, les GSM, « gènes suppresseurs de métastases », objets de cet article, sont définis par leur capacité à supprimer in vivo le développement des métastases sans affecter la croissance de la tumeur primitive. La plupart des GSM modulent les voies de signalisation mettant en jeu les protéines G et la voie des MAP-kinases. Chez l’homme, plusieurs études cliniques ont établi une corrélation inverse entre l’expression de ces gènes dans la tumeur primitive et la survie des patients. Les GSM modulent le potentiel métastatique d’une tumeur essentiellement via des mécanismes épigénétiques, ce qui suggère qu’une réactivation de leur expression endogène pourrait constituer une voie thérapeutique anti-métastatique prometteuse. Nous présenterons dans cette synthèse les différents GSM connus actuellement, tout particulièrement NME (NM23), objet de nos recherches, ainsi que les voies de signalisation dans lesquelles ces gènes sont potentiellement impliqués.

Metastatic dissemination represents a leading cause of death in cancer patients. Elucidating the mechanisms of the metastatic process is therefore essential to control it. Since 1988, when the NME (NM23) gene was discovered, several genes specifically suppressing the metastatic potential of tumor cells, have been identified. These metastasis suppressor genes, which exhibit a reduced expression in metastatic tumor cells, are defined by their capacity to suppress metastatic dissemination in vivo without inhibiting primary tumor growth when transfected into metastatic cell lines and injected into experimental animals. Their decreased expression in a subset of human tumor cohorts is associated with a high metastatic potential, thus confirming the data obtained in experimental models. Most of these genes affect key signal transduction pathways, including mitogen-activated protein kinases, Rho-GTPases and G-protein-coupled receptors. These signaling categories control cell-cell and cell-matrix interactions, which are important in monitoring adhesion, invasion and migration properties of metastatic tumor cells. Reduced expression of metastasis suppressor genes is most often due to epigenetic mechanisms, suggesting that their re-expression could constitute a new anti-metastatic therapy. In this paper, we review the literature on metastasis suppressor genes, with a particular focus on NM23.