Modèles animaux des maladies neuro-dégénératives
Date
2007Auteur
Langui, Dominique
Lachapelle, François
Duyckaerts, Charles
Metadata
Afficher la notice complèteRésumé
Blog m/s ouvert Le phénotype d’une maladie neurodégénérative dépend de la topographie des lésions et non, ou seulement peu, de leurs mécanismes. C’est ainsi que toute destruction de la substantia nigra cause un syndrome parkinsonien, quelle que soit sa cause, parfois très éloignée de celle de la maladie de Parkinson. De la même façon, les souris spontanément ataxiques Reeler, Staggerer et Weaver n’ont pas permis de mieux comprendre les ataxies humaines avec lesquelles elles partageaient pourtant des symptômes : les mutations qui ont été isolées dans ces souches n’ont pas d’équivalent connu ou, pour ce qui concerne la souris Reeler, intéressent une protéine dont la mutation provoque une lissencéphalie chez l’homme. Le transfert de gènes mutés chez la souris s’est révélé utile pour produire les lésions caractéristiques observées dans les affections neurodégénératives humaines : la plaque sénile de la maladie d’Alzheimer, les accumulations de protéine tau constatées dans certaines démences frontotemporales, les inclusions nucléaires des maladies à expansion de triplets comme la maladie de Huntington ou certaines ataxies spinocérébelleuses autosomiques dominantes. Ces succès ont conduit à la recherche de nouvelles thérapeutiques. La transgenèse chez la drosophile ou le ver Caenorhabditis elegans a ouvert de nouvelles voies dans le criblage des protéines partenaires, de gènes modificateurs ou de molécules thérapeutiques. Par ailleurs, il est devenu clair que l’expression d’un gène humain muté chez l'animal n’entraînait pas nécessairement la cascade pathogénique observée chez l’homme. L’étude de la maladie humaine reste indispensable en parallèle de celle provoquée chez l’animal, pour s’assurer que le modèle reproduit au moins en partie quelques mécanismes pathogéniques observés chez l’homme. Numerous evidences indicate that the phenotype of a neurodegenerative disease and its pathogenetic mechanism are only loosely linked. The phenotype is directly related to the topography of the lesions and is reproduced whatever the mechanism as soon as the same neurons are destroyed or deficient: the symptoms of Parkinson disease are mimicked by any destruction of the neurons of the substantia nigra, caused for instance by the toxin MPTP. This does not mean that idiopathic Parkinson disease is due to MPTP. In the same way, mouse lines such as Reeler, Weaver and Staggerer in which ataxia occurs spontaneously does not help to understand human ataxias: now that mutations responsible for these phenotypes have been identified, it appears that one is responsible for lissencephaly (mutation of the reelin gene) and the other two have no equivalent in man. Therapeutic attempts, however, rely on the understanding of the pathogenetic mechanisms. Introducing a mutated human transgene in the genome of an animal has, in many instances, significantly improved this understanding. Transgenic mice have proven useful in reproducing lesions seen in neurodegenerative disease such as the plaques of Alzheimer disease (in the APP mouse which has integrated the mutated gene of the amyloid protein precursor), the tau glial and neuronal accumulation (seen in cases of frontotemporal dementias due to tau mutation), the nuclear inclusions caused by CAG triplet expansion (seen in the mutation of Huntington disease and autosomal dominant spinocerebellar ataxias). These recent advances have fostered numerous therapeutic attempts. Transgenesis in drosophila and in the worm Caenorhabditis elegans have opened new possibilities in the screening of protein partners, modifier genes, and potential therapeutic molecules. However, it is also becoming clear that introducing a human mutated gene in an animal does not necessarily trigger pathogenetic cascades identical to those seen in the human disease. Human diseases have to be studied in parallel with their animal models to ensure that the model mimic at least a few original mechanisms, on which new therapeutics may be tested.
Pour citer ce document
Langui, Dominique ; Lachapelle, François ; Duyckaerts, Charles ; Modèles animaux des maladies neuro-dégénératives, Med Sci (Paris), 2007, Vol. 23, N° 2; p. 180-186 ; DOI : 10.1051/medsci/2007232180