lschémie cérébrale : Modulations des récepteurs NMDA et mort neuronale retardée

Abstract

L’ischémie cérébrale transitoire induit une mort neuronale retardée de certains types cellulaires et régions cérébrales mais épargne des neurones d’autres territoires. Un processus clé par lequel la privation d’oxygène et de glucose déclenche la mort cellulaire est l’accumulation excessive de glutamate menant à une hyperexcitabilité neuronale. Cet article propose une mise à jour des connaissances sur les mécanismes neurophysiologiques cellulaires et moléculaires générant la plasticité post-ischémique des récepteurs NMDA. Nous la focaliserons sur l’étude des neurones pyramidaux CA1 vulnérables comparés aux neurones résistants de la région voisine CA3 au sein de l’hippocampe. Les modulations spécifiques des récepteurs NMDA pourraient expliquer la vulnérabilité sélective de certains types neuronaux. Les implications de ces mécanismes dans le traitement des attaques cérébrales et les raisons de l’échec de l’utilisation des antagonistes des récepteurs NMDA dans les essais cliniques humains sont également discutées.

Transient global ischemia induces delayed neuronal death in certain cell types and brain regions while sparing cells in other areas. A key process through which oxygen-glucose deprivation triggers cell death is the excessive accumulation of the neurotransmitter glutamate leading to over excitation of neurons. In certain neurons this increase in glutamate will potentiate the NMDA type of glutamate receptor, which can then initiate cell death. This review provides an update of the neurophysiological, cellular and molecular mechanisms inducing postischemic plasticity of NMDA receptors, focusing on the sensitive CA1 pyramidal neurons in the hippocampus as compared to the relatively resistant neighboring CA3 neurons. Both a change in the equilibrium between protein tyrosine kinases/phosphatases and an increased density of surface NMDA receptors in response to ischemia may explain the selective vulnerability of specific cell types. Implications for the treatment of stroke and reasons for the failures of human clinical trials utilizing NMDA receptor antagonists are also discussed.