Glycéronéogenèse et PEPCK-C : Cibles pharmacologiques dans le diabète de type 2

Abstract

Un des liens entre obésité, résistance à l’insuline et diabète de type 2 incrimine les acides gras non estérifiés (AGNE) issus de l’hydrolyse des triglycérides dans le tissu adipeux. Une part importante de ces AGNE est ré-estérifiée immédiatement en triglycérides. La ré-estérification requiert la glycéronéogenèse ou synthèse de glycérol-3-phosphate qui, notamment à jeun, provient de substrats non glucidiques. Plus le recyclage des AGNE est important, moins ils sont libérés. La glycéronéogenèse et l’expression de son enzyme clé, la PEPCK-C, sont sélectivement induites par les thiazolidinediones hypolipidémiantes et antidiabétiques qui réduisent ainsi l’efflux des AGNE, leur taux circulant et l’insulinorésistance.

Obesity is a major risk factor for insulin resistance and type 2 diabetes. The link between hypertrophied adipose tissue and this pathology is thought to be non-esterified fatty acids (NEFA) arising from adipocyte lipolysis. Sustained increase in plasma NEFA induces insulin resistance. In adipocytes, a significant part of lipolytic NEFA is re-esterified to triacylglycerol. Reesterification requires glycerol-3-phosphate which, during fasting, is synthesized from lactate, pyruvate or certain amino acids in a metabolic pathway named glyceroneogenesis. The key enzyme in this pathway is the cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK-C). In this review, we postulate that thiazolidinediones exert their hypolipidemic and antidiabetic effects in adipose tissue at least in part through a rapid and selective induction of PEPCK-C gene transcription leading to increased PEPCK-C and glyceroneogenesis. Subsequent fatty acid re-esterification participates in the reduction in blood NEFA and insulin resistance.