Les récepteurs couplés aux protéines G : Des régulateurs allostériques du métabolisme cellulaire

Abstract

Il y a environ cinquante ans, l’isolement des premières enzymes et l’analyse de leur mécanisme réactionnel ont mis les biochimistes au défi de comprendre le fonctionnement des enzymes régulatrices. Différents modèles fondés sur des informations pharmacologiques, enzymatiques et structurales ont été proposés. Parmi ceux-ci, le modèle dit allostérique de Monod, Wyman et Changeux décrit des protéines régulatrices qui peuvent adopter plusieurs conformations, interconvertibles et différemment stabilisées par les substrats, les produits et les effecteurs allostériques. Ces derniers interagissent au niveau de sites régulateurs topographiquement distincts du site enzymatique. Les divers états conformationnels associent des propriétés fonctionnelles et structurales distinctes. Enfin, la nature oligomérique des protéines qui ont servi à construire ce modèle a permis de décrire un phénomène important, la coopérativité. Celle-ci reflète la capacité d’une molécule liée à une sous-unité de la protéine à faciliter ou à défavoriser la liaison d’une deuxième molécule sur une sous-unité voisine. Ce concept d’allostérie a évolué. Il est à présent étendu aux phénomènes de modulation allostérique qui mettent en jeu des molécules distinctes, se liant à leurs sites propres sur une protéine monomérique, comme par exemple un récepteur couplé aux protéines G. Cet article a pour objectif de discuter la manière dont les récepteurs couplés aux protéines G, d’une part, s’inscrivent dans un modèle d’architecture fonctionnelle répondant aux règles de l’allostérie et, d’autre part, sont soumis à une modulation de leurs propriétés pharmacologiques et fonctionnelles par des effecteurs allostériques, des petites molécules ou des protéines cellulaires, avec lesquels ils établissent des contacts stables ou transitoires.

Fifty years ago, the first successful isolation of enzymes and the study of their reaction mechanisms challenged biochemists to investigate their biological regulation. Various models have been proposed on the basis of available catalytical, pharmacological and structural information. The “allosteric model” of Monod, Wyman and Changeux describes regulatory proteins that can adopt multiple interconvertible conformations, differently stabilized by substrates, products and allosteric effectors. These effectors target regulatory sites topographically distinct from the enzymatic reaction center. Each conformational state is characterized by a unique set of pharmacological, functional and structural properties. The oligomeric nature of the proteins which were used to construct this model allowed to describe an important phenomenon, referred to as cooperativity. It explains how the binding of a molecule to one subunit of the protein can facilitate, or conversely impede, the binding of a second molecule to a neighboring subunit. This concept has evolved and now extends to allosteric regulatory phenomena dealing with distinct effectors that bind to their own sites on a monomeric protein, such as a G-protein coupled receptor. This article focuses on G-protein-coupled receptors and aims to discuss (1) how their functional architecture meets the rules of allostery, and (2) how allosteric effectors (small molecules or cell components), with which the receptors establish stable or transient interactions, may cooperate to finely tune their pharmacological and functional properties.