Le déficit en alpha-1-antitrypsine

Abstract

Le déficit en alpha-1-antitrypsine (α1AT) est une maladie génétique héréditaire qui se mani­feste par des lésions pulmonaires (emphysème) et des anomalies hépatiques (cirrhose). Ce déficit représente la cause génétique la plus commune d’anomalies du foie chez l’enfant et une cause sous-diagnostiquée de lésions hépatiques chez l’adulte. La prévalence du déficit en α1AT dans la population européenne est de l’ordre de 1/2000. La forme la plus sévère et la plus commune de ce déficit est causée par la mutation homozygote ZZ. Ce mutant se caractérise par la rétention et l’accumulation de polymères dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes. Ceci conduit à une réduction du taux d’α1AT circulant et, par conséquent, de son activité au niveau des poumons. Dans cet organe, l’α1AT joue un rôle crucial dans le maintien de l’intégrité de la matrice alvéolaire, en particulier en inhibant l’élastase. En raison d’options thérapeutiques limitées, une meilleure compréhension de la biologie de l’α1AT est nécessaire afin d’identifier de nouveaux composés pharmacologiques capables de traiter les différents symptômes causés par le déficit en α1AT. Cette revue a pour but de faire une synthèse des connaissances actuelles sur la protéine α1AT et, en particulier, le mutant Z, avec un éclairage sur les dernières découvertes faites en termes de traitement du déficit en α1AT.

Alpha-1-antitrypsin (α1AT) deficiency is a genetic disorder that manifests as pulmonary emphysema and liver cirrhosis. α1AT deficiency is the most common genetic cause of liver disease in children and also an underappreciated cause of liver disease in adults. The prevalence in the general population in Western Europe is approximately 1 in 2,000. The most common and severe deficiency allele is the Z variant (two alleles mutated). This variant is characterized by the accumulation of Z-α1AT polymers in the endoplasmic reticulum of hepatocytes leading to cell death and to a severe reduction of α1AT in the serum. The latter results in a loss of its antiprotease activity and its ability to protect lung tissue. Thus far, there are only very limited therapeutic options in α1AT deficiency. A more detailed understanding of the biology governing α1AT biogenesis is required in order to identify new pharmacological agents and biomarkers. This review will present current knowledge on α1AT deficiency and focus on recent discoveries and new strategies in the treatment of this disease.